Au fil des années, vous pouvez consulter les descriptions et les résultats de chaque projet de recherche financé par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Prof. Edith Heard

CNRS, Institut Curie, Paris

Étude des modifications épigénétiques de l’ADN dans le vieillissement cérébral (SUBVENTION STANDARD)

Résumé du Projet de Recherche :

Comment peut-on avec le même génome obtenir des cellules de peau, de foie ou de cerveau ? Comment une cellule peut-elle conserver son identité au cours de toute une vie ? Il existe des marques stables dites « épigénétiques » qui modifient la façon dont l’ADN est utilisé mais sans modifier sa séquence. Dans le cerveau, ces marques épigénétiques sont très importantes et impliquées notamment dans les processus de mémorisation. On sait qu’en général au cours du vieillissement les marques épigénétiques peuvent être altérées et l’on suspecte que cela ait un lien avec la maladie d’Alzheimer, cependant on ne sait pas dans quelle mesure le cerveau est affecté.

Le but de ce projet est de comprendre quelles modifications épigénétiques sont le plus affectées au cours du vieillissement et d’étudier leur impact sur la régulation des gènes, notamment ceux connus pour être impliqués dans la maladie d’Alzheimer. Ce projet est essentiel pour mieux comprendre le vieillissement du cerveau et la maladie d’Alzheimer, il pourrait contribuer à l’identification d’une cause moléculaire ainsi qu’au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

1er janvier 2018 au 31 décembre 2019 (2 ans)

100 000 €

Dr. Devrim KILINC (post-doctorant)

INSERM, Institut Pasteur de Lille

Etude du rôle du facteur de risque génétique Pyk2 dans la mauvaise communication entre les neurones chez les malades d’Alzheimer (SUBVENTION PILOTE) 

Résumé du Projet de Recherche :

L’avènement de méthodologies puissantes en génétique a permis en quelques années de caractériser de nombreux déterminants génétiques de la maladie d’Alzheimer. Cependant, il est parfois très difficile de comprendre comment ces nouveaux déterminants génétiques sont impliqués dans le développement de la maladie et répondre à cette question est essentiel pour déterminer les mécanismes mis en jeu.

C’est dans ce contexte que nous souhaitons travailler sur le gène Pyk2 que nous avons récemment caractérisé comme facteur génétique majeur de la maladie d’Alzheimer.

Nous suspectons ce gène d’être impliqué dans la dynamique et le maintien des synapses ce qui permet la bonne communication entre les neurones. Or la perte synaptique est l’un des marqueurs très précoces de la maladie dans le tissu cérébral et corrèle très fortement avec le déclin cognitif observé chez les patients. Pour étudier l’impact de Pyk2 sur la plasticité synaptique, il sera alors nécessaire de mettre en place des expérimentations (microfluidics, live imaging, …) permettant d’analyser le nombre de synapses suite à la modulation de l’expression de Pyk2 dans des cultures de neurones primaires exposées ou non à des oligomères de peptides amyloïdes. Ces peptides sont considérés comme initiateurs du processus pathophysiologique dans la maladie d’Alzheimer. Nous nous intéresserons plus particulièrement à une voie de signalisation impliquant la protéine p53 comme indiquée par nos résultats préliminaires.

En conclusion ce travail devrait permettre de comprendre le rôle de Pyk2 dans la plasticité synaptique potentiellement via la voie de signalisation dépendante de p53 et les conséquences d’une dérégulation de cette voie sur le processus pathophysiologique de la maladie d’ Alzheimer. Cette nouvelle approche pourrait alors conduire à proposer de nouvelles pistes thérapeutiques.

1er janvier 2018 au 31 décembre 2019 (2 ans)

40 000 €

Dr Pierre Lafaye

CNRS, Institut Pasteur, Paris

Développement d’anticorps pour le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer en imagerie cérébrale (SUBVENTION STANDARD)

Résumé du Projet de Recherche :

Dans l’avenir, il est vraisemblable que les thérapies contre la maladie d’Alzheimer devront être administrées très précocement. Il est donc important de découvrir des méthodes de diagnostic précoce de la maladie applicables à un grand nombre de patients. Aujourd’hui, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen complémentaire le plus utilisé en routine clinique pour observer le cerveau des patients Alzheimer. Les anomalies détectées par cette méthode (atrophie cérébrale) ne reflètent cependant qu’un stade relativement tardif de la maladie. Les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires qui constituent des marqueurs intracérébrauxde la maladie d’Alzheimer apparaissent 20 ans avant le diagnostic de la maladie. Etre capable de détecter ces lésions par IRM aurait un impact fort pour permettre d’initier des thérapies (qui vont être découvertes dans les années à venir) de façon précoce et d’effectuer un suivi de leur efficacité.

Au cours de nos travaux précédents, nous avons développé des molécules (anticorps de lamas couplés à une molécule fluorescente), capables de pénétrer spontanément dans le cerveau de souris « Alzheimer » et de se fixer sur les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Dans le présent projet, nous allons développer des composés optimisés « anticorps-agent de contraste » pour les détecter grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Dans un premier temps les travaux seront réalisés chez l’animal mais l’IRM étant une modalité d’imagerie très courante en milieu hospitalier il sera rapidement possible d’initier le transfert en clinique de ces «anticorps magnétiques» pour le diagnostic de la maladie chez l’Homme.

1er janvier 2018 au 31 décembre 2019 (2 ans)

100 000 €

Dr Isabelle LE BER

INSERM, Institut du Cerveau et de la Moelle, Paris

Identification de nouveaux outils de diagnostic précoce des démences frontotemporales (SUBVENTION STANDARD)

Résumé du Projet de Recherche :

Les Démences Fronto-Temporales (DFT) sont les formes les plus communes de démences préséniles après la maladie d’Alzheimer (MA). Les patients présentent une détérioration progressive du comportement et des troubles cognitifs associés à une atrophie progressive des cortexes frontal et temporal. Au niveau physiopathologique elles se caractérisent par des inclusions protéiques neuronales. Ces protéines sont souvent modifiées et adoptent des conformations pathologiques.

Les DFT sont également des maladies fortement héréditaires avec jusqu’à 50% de cas familiaux. Parmi les gènes responsables de DFT identifiés, le gène progranuline est le principal. Etant donnée leur complexité, une classification basée à la fois sur le type de lésions cérébrales, la nature de leurs constituants moléculaires et certaines de ces mutations génétiques, a conduit à définir plusieurs sous-classes de DFT. Malgré tout, l’hétérogénéité clinique, génétique et pathologique des DFT peut conduire, au début de la maladie, à les confondre avec des troubles psychiatriques ou la MA. Pour rendre plus discriminantes et plus fiables les méthodes de diagnostic actuelles ante-mortem, il est nécessaire d’identifier de nouveaux biomarqueurs.

Le but de ce projet est d’utiliser une approche à haut débit dans des échantillons issus de patients et d’individus apparentés à différents moments de la progression de la maladie afin d’identifier des marqueurs «ARN» découlant de la dérégulation des mécanismes moléculaires. Ces échantillons issus de biopsie de peau ou de prélèvement sanguin, sont facilement accessibles, et ne nécessitent pas de technique invasive pour leur prélèvement afin de préserver les patients.

Ainsi, les biomarqueurs «ARN» identifiés permettront de prédire l’évolution de la pathologie à un stade précoce, de suivre la progression de la maladie et d’évaluer l’efficacité des futurs traitements thérapeutiques.

 

1er janvier 2018 au 31 décembre 2019 (2 ans)

100 000 €