Projets de recherche 2012 : quatre nouveaux financements
Projets de recherche 2012 soutenus par Vaincre Alzheimer
La Fondation Vaincre Alzheimer présente les 4 nouveaux projets de recherche financés en 2012.
Dr Faraj Terro
Faculté de Médecine, Université de Limoges – Limoges
Etude du rôle du mécanisme d’autophagie dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard
L’autophagie est un processus physiologique de dégradation des constituants cellulaires dans des sacs à enzymes entourés d’une membrane, les lysosomes. C’est donc un processus important dans des conditions physiologiques normales. En effet, il permet la dégradation des agrégats de protéines anormales et toxiques pour le neurone. Or la maladie d’Alzheimer est caractérisée, entre autres, par la présence d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau anormalement phosphorylées. On pense donc qu’une perturbation de l’autophagie survient au cours de la maladie d’Alzheimer. Cela expliquerait ainsi la persistance et l’accumulation d’agrégats de protéines.
Par ailleurs, la protéine phosphatase-2A (PP2A) est une enzyme importante dans la régulation de la phosphorylation de Tau. Or l’activité de PP2A est diminuée dans les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cette diminution contribuerait ainsi à la l’hyperphosphorylation de Tau, un élément majeur de la maladie d’Alzheimer.
L’objectif de ce travail est donc de déterminer, en utilisant des cultures cellulaires, les liens entre :
- une diminution de l’activité enzymatique PP2A,
- la phosphorylation anormale de Tau et
- la perturbation de l’autophagie.
L’autophagie constitue un mécanisme de neuroprotection. Ainsi, comprendre ses mécanismes moléculaires et la caractérisation de ses substances inductrices permettra d’élaborer de stratégies thérapeutiques pour combattre Alzheimer.
Dates : 1er novembre 2011 au 31 octobre 2013 (2 ans)
Montant 80 000 €
Dr Frédéric Checler
CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – Valbonne
Etude de la localisation neuronale de l’enzyme γ-secrétase : une nouvelle piste thérapeutique pour réguler la production d’Aβ – Allocation Doctorale
Le peptide amyloïde Aβ joue un rôle central dans le développement de la maladie d’Alzheimer. En effet, les recherches les plus récentes montrent que certaines espèces de ce peptide sont libérées au niveau des synapses de notre cerveau. Elles sont alors capables d’altérer des mécanismes moléculaires à la base des processus de mémoire qui ont lieu au niveau synaptique.
Or, la γ-sécrétase permet la libération d’Aβ par découpage d’une protéine précurseur. Cependant, la localisation de cette enzyme à l’intérieur des neurones, et son éventuelle présence au niveau des synapses, reste inconnue. De même, les mécanismes qui contrôlent la localisation de la γ-sécrétase, en fonction de l’activité des neurones, sont également peu documentés.
Le but de ce projet est donc de caractériser ces aspects en créant des sous-unités composantes de la γ-sécrétase marquées avec des protéines fluorescentes. L’objectif est ainsi de suivre leur déplacement à l’intérieur des neurones, en utilisant les dernières avancées en microscopie. Par ailleurs, la connaissance de la localisation neuronale de la γ-sécrétase et des mécanismes contrôlant ses déplacements dans les neurones permettra de mieux comprendre où et comment le peptide amyloïde est généré. Il sera ainsi possible d’envisager de nouvelles pistes pour réguler sa production.
Dates : 1er novembre 2011 au 31 octobre 2013 (2 ans)
Montant 80 000 €
Dr Benoît Delatour
CNRS, Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière – Paris
Etude du rôle des oligomères Aβ dans l’initiation de la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard
Selon une hypothèse répandue dans le monde scientifique, l’événement central dans la maladie d’Alzheimer est la présence anormale dans le cerveau du peptide β-amyloide (Aβ).
Ainsi, la présence des dépôts d’Aβ entrainerait les autres lésions cérébrales observées dans les cerveaux des patients ainsi que les symptômes cliniques. Cette hypothèse, dite de la « cascade amyloïde », est néanmoins battue en brèche. En effet, les plaques peuvent être présentes dans le cerveau de sujets âgés non-déments. Par ailleurs, l’élimination des plaques par vaccination contre le peptide Aβ n’améliore pas l’état cognitif des patients Alzheimer.
Les travaux de recherche récents indiquent donc que ce ne sont pas les plaques « amorphes » d’Aβ qui sont toxiques mais d’autres formes, non agrégées, du peptide. Des études soulignent également que ces espèces solubles d’Aβ, appelées « oligomères », se fixent aux synapses des neurones et altèrent leur fonctionnement. Ces résultats ont été obtenus in vitro, dans des cultures « artificielles » de neurones. Il est donc désormais impératif d’étudier la toxicité des oligomères d’Aβ in vivo.
Ce projet de recherche vise donc à caractériser l’effet délétère des oligomères dans des modèles expérimentaux . Les anomalies synaptiques et neuronales seront également quantifiés dans les cerveaux de patients Alzheimer décédés.
L’ensemble de ces travaux permettra de préciser et de comprendre le rôle des oligomères d’Aβ dans l’initiation et le décours de la maladie d’Alzheimer. L’objectif est donc d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.
Dates : 1er novembre 2011 au 31 octobre 2013 (2 ans)
Montant 80 000 €
Dr David Blum
INSERM, Centre de recherche J.P. Aubert – Lille
Etude des effets de la caféine sur la pathologie Tau dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Transfrontalière
Programme franco-allemand, en collaboration avec le Dr. Christa Müller (Bonn) financée par l’association AFI
La caféine est la molécule psychoactive la plus consommée au monde. Or, différentes études épidémiologiques indiquent que sa consommation habituelle est associée à une meilleure performance cognitive chez le sujet âgé. Elle serait également liée à une réduction du risque de développer la maladie d’Alzheimer.
Par ailleurs, la caféine a aussi démontré des effets protecteurs dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Ses effets sont en partie dépendants de sa capacité à bloquer les récepteurs cérébraux A2A.
Néanmoins, les effets d’un blocage de ces récepteurs sont peu étudiés dans le contexte de la maladie d’Alzheimer. Pourtant, le blocage de ces récepteurs a démontré des effets bénéfiques dans des modèles expérimentaux, du point de vue de la mémoire et des processus pathologiques cérébraux.
Le but de ce projet est donc d’évaluer l’impact d’un blocage pharmacologique de ces récepteurs une fois la pathologie débutée dans un modèle expérimental, grâce à des molécules délivrées par voie orale. De telles molécules sont actuellement testées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Et les observations indiquent des effets bénéfiques sans effets secondaires notables. Ce projet ouvre donc des perspectives thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer à moyen terme.
Dates : 1er novembre 2011 au 31 octobre 2013 (2 ans)
