Projets de recherche 2014 : huit nouveaux financements

Institut Pasteur de Lille – Lille

Etude du lien entre le facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer BIN1 et la protéine tau chez la Drosophile – Subvention Pilote

Le gène BIN1 a été identifié comme le second facteur de risque génétique le plus important de la maladie d’Alzheimer. En effet, BIN1 aggrave la toxicité de la protéine tau, qui compose l’une des deux lésions pathologiques majeures de la maladie. Néanmoins, les mécanismes moléculaires qui lient BIN1 à la toxicité de tau restent inconnus. Le Dr Dourlen propose donc de résoudre cette problématique en utilisant le modèle expérimental de la Drosophile. Le but est également de déterminer si d’autres facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer agissent de la même manière. Ainsi, la compréhension de cette nouvelle voie pathologique est importante pour le développement ultérieur de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 40 000€

CNRS – Bordeaux

Analyse informatique de l’IRM de diffusion pour détecter les lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer – Subvention Pilote

La maladie d’Alzheimer est définie par la présence, dans le cerveau, de deux lésions microscopiques : les plaques amyloïdes et l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires.

À ce jour, il n’existe pas de méthodes non-invasive ou n’employant pas de traceurs radioactifs permettant d’obtenir du vivant des patients des informations sur ces lésions à cause de leur taille microscopique. Or, des modalités de l’IRM de diffusion telle que l’imagerie spectroscopique de diffusion (ISD) apportent des informations structurales avec une résolution microscopique. Ce projet vise donc à obtenir des marqueurs plus sensibles et plus spécifiques pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 40 000 €

INSERM – Lille

Est-ce que les stérols des plantes peuvent protéger de la maladie d’Alzheimer ? – il n’y a pas écrit ce que c’est

Les changements dans la circulation du cholestérol dans le cerveau jouent un rôle central dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Or, la circulation du cholestérol peut être activée par les dénommés « stérols de plantes ». En effet, ces stérols de plantes ressemblent fortement au cholestérol. Mais ils sont obtenus seulement des plantes, donc de l’alimentation. Dans des modèles de cellules en culture au laboratoire, il a été observé un effet bénéfique des stérols de plantes sur une protéine clé dans le développement d’Alzheimer, en modulant la circulation du cholestérol.

Ainsi, les stérols de plantes seraient des candidats appropriés pour l’amélioration des fonctions d’apprentissage et de mémoire chez les patients Alzheimer. Actuellement, des recherches seront menées pour déterminer si un régime enrichi avec ces stérols de plantes sélectionnés est capable de protéger contre le déclin cognitif.

Cette étude est innovante par son utilisation des stérols de plantes dans l’application d’un régime structurel. Le but est ainsi de fournir une alternative aux composés pharmacologiques qui induisent des effets secondaires contre-indiqués.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 13 000€

Université Aix-Marseille – Marseille

Etude du rôle d’une métalloprotéase dans la neuroinflammation présente dans le cerveau des malades d’Alzheimer – Subvention Standard

La maladie d’Alzheimer affecte le tissu nerveux et le système vasculaire cérébral. Elle se caractérise par les dégénérescences neurofibrillaires et les plaques amyloïdes. Mais des altérations des propriétés du système vasculaire cérébral et une inflammation du tissu nerveux sont également observés.

Le Dr Khrestchatisky travaille sur les métalloprotéases matricielles. En effet, il s’agit d’une famille de protéines associée à l’inflammation et à des atteintes vasculaires en dehors du cerveau. Or, ses premiers résultats suggèrent qu’une métalloprotéase matricielle pourrait être impliquée dans la maladie d’Alzheimer. L’objectif est donc de combiner différentes méthodologies afin de déterminer si la métalloprotéase matricielle est un marqueur précoce d’Alzheimer. Mais le but est aussi de savoir si elle contribue à la progression de la maladie, aussi bien au niveau du tissu nerveux que vasculaire. Enfin, ce projet a pour ambition de comprendre si elle est une cible thérapeutique dont le blocage (avec des agents pharmaceutiques déjà développés pour d’autres pathologies) pourrait à terme atténuer ou retarder la progression d’Alzheimer.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 80 000 €

Centre Hospitalier Universitaire de Rouen – Rouen

Identification de petites molécules d’intérêt thérapeutique dans un modèle de Drosophile de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées – Subvention Standard

La maladie d’Alzheimer et les démences lobaires frontotemporales sont les deux formes de démences les plus communes. Elles affectent ainsi environ 40 millions des personnes dans le monde. Or, actuellement, les médicaments disponibles offrent des bénéfices symptomatiques relativement faibles pour quelques patients. Mais ils n’empêchent pas, ni arrêtent la progression de la maladie.

Le criblage de drogues chez les vertébrés est extrêmement coûteux et à bas débit. Si cette étape reste très importante, il est stratégiquement intéressant de le faire précéder par des criblages dans des organismes moins sophistiqués. Le but est donc de combiner la facilité des outils génétiques, un faible coût et une durée de la vie courte compatible avec des cribles à grande échelle. Ainsi l’utilité et la puissance du modèle de Drosophile est intéressant pour l’étude de nombreuses maladies neurodégénératives. L’objectif de ce projet est donc d’identifier des petites molécules d’intérêt thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées en développant une plate-forme de criblage de drogues chez la Drosophile.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 80 000 €

CNRS – Valbonne

Rôle de la régulation du calcium cellulaire dans le développement de la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative du tissu cérébral. Elle entraîne ainsi la perte progressive et irréversible des fonctions cognitives et notamment de l’apprentissage et la mémoire. Or, le calcium est essentiel au bon fonctionnement des cellules de l’organisme. Il est donc soumis à une régulation rigoureuse entre l’extérieur et l’intérieur de la cellule (homéostasie).

L’altération de l’homéostasie du calcium a d’ailleurs été décrite dans plusieurs modèles d’études de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, ce projet émet l’hypothèse que la dérégulation de l’homéostasie du calcium n’est pas uniquement une conséquence de la maladie. En effet, pour le Dr Chami, elle participe à son tour à la production des protéines toxiques β-amyloïde (Aβ). Cela favoriserait alors l’aggravation de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, le but de ce projet est de moduler l’homéostasie du calcium et d’évaluer son impact sur la production d’Aβ et sur les troubles de la mémoire. À plus long terme, ce projet vise donc à ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques très prometteuses pour lutter contre Alzheimer.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 80 000 €

EN SAVOIR +

INSERM – Caen

Evaluation de l’impact de la qualité du sommeil sur la formation des lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence dans le monde. Par ailleurs, 2 lésions cérébrales la caractérisent : les dégénérescences neurofibrillaires et l’accumulation de protéine β-amyloïde (Aβ) sous forme de plaques amyloïdes.

Outre des troubles de la mémoire, les patients rapportent fréquemment et très précocement des troubles du sommeil. Ces derniers s’amplifient avec la sévérité de la démence et aggravent les déficits cognitifs. De plus, des travaux menés dans des modèles expérimentaux ont montré que les troubles du sommeil favorisent le processus conduisant à la formation des plaques amyloïdes.

L’objectif du projet est donc de mieux comprendre les liens entre sommeil et dépôts amyloïdes, chez le sujet âgé et des patients au stade précoce de la maladie d’Alzheimer. L’approche originale envisagée associe des enregistrements de sommeil et un examen permettant de visualiser in vivo les plaques amyloïdes. Les personnes présentant des troubles du sommeil devraient ainsi avoir davantage de lésions amyloïdes. Par ailleurs, le déclin cognitif devrait être plus rapide et/ou les lésions plus importantes à l’issue d’un suivi sur 18 mois, chez les personnes présentant des troubles du sommeil. A long-terme, de tels résultats devraient permettre de mieux prendre en charge les troubles du sommeil de la personne âgée afin de limiter la progression de la maladie d’Alzheimer.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 80 000 €

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INSERM – Paris

Etude du rôle d’un régime à la citrulline, nutriment antioxydant, pour prévenir la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

Les dépôts amyloïdes dans le cerveau constituent une caractéristique de la pathologie Alzheimer. Or, la protéine β-amyloïde (Aβ) issue du clivage de sa protéine précurseur (APP) est le constituant majeur de ces dépôts. Un des défis pour traiter ou prévenir la maladie d’Alzheimer est donc de diminuer le clivage de l’APP en Aβ.

De façon préliminaire, l’équipe du Dr Allinquant a montré, dans des modèles expérimentaux, qu’une nourriture supplémentée en citrulline provoque une diminution du clivage de l’APP en Aβ. En effet, la citrulline est un acide aminé aux propriétés anti-oxydantes puissantes, sans effets secondaires qui atteint le cerveau. Ainsi, la citrulline est donnée comme supplément alimentaire à des personnes agées dénutries et souffrant de sarcopénie (détérioration de la force musculaire). De ce fait, si ces résultats confirment que la citrulline diminue le clivage en Aβ, une application en phase clinique pourrait être proposée rapidement.

Dates : 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015 (2 ans)

Montant 80 000 €