Vous pouvez consulter les descriptions et les résultats des projets retenus en 2011 par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Créée en 2005, la Fondation Vaincre Alzheimer est une Fondation Reconnue d’Utilité Publique. L’organisation finance chaque année la recherche scientifique d’excellence en France. En soutenant les projets les plus prometteurs, grâce à vos dons, la Fondation espère contribuer à la découverte d’un traitement efficace contre la maladie d’Alzheimer.

Dr Faraj TERRO

Faculté de Médecine, Université de Limoges – Limoges

Etude du rôle du mécanisme d’autophagie dans la maladie d’Alzheimer

L’autophagie est un processus physiologique de dégradation des constituants cellulaires (protéines et organites comme les mitochondries lésées) dans des sacs à enzymes entourés d’une membrane, les lysosomes. C’est un processus important dans des conditions physiologiques normales et permet également de dégrader des agrégats de protéines anormales et toxiques pour le neurone. Or la maladie d’Alzheimer est caractérisée, entre autres, par la présence d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau anormalement phosphorylées. On pense qu’une perturbation de l’autophagie survient au cours de la maladie d’Alzheimer ce qui expliquerait la persistance et l’accumulation d’agrégats de protéines. La protéine phosphatase-2A (PP2A) est une enzyme importante dans la régulation de la phosphorylation de Tau. L’activité PP2A est diminuée dans les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et cette diminution contribuerait à la l’hyperphosphorylation de Tau, un élément majeur dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. L’objectif de ce travail est de déterminer, en utilisant des cultures cellulaires, les liens entre ces trois caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer, à savoir : une diminution de l’activité enzymatique PP2A, la phosphorylation anormale de Tau et la perturbation de l’autophagie. Sachant que l’autophagie constitue un mécanisme de neuroprotection, comprendre les mécanismes moléculaires de l’autophagie et la caractérisation des substances inductrices de l’autophagie permettra d’élaborer de stratégies thérapeutiques pour combattre la maladie d’Alzheimer.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

80 000€

Dr Frédéric CHECLER

CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – Valbonne

Etude de la localisation neuronale de l’enzyme γ-secrétase : une nouvelle piste thérapeutique pour réguler la production d’Aβ

Le peptide amyloïde Aβ est considéré comme jouant un rôle central dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Les recherches les plus récentes montrent en effet que certaines espèces de ce peptide sont libérées au niveau des synapses de notre cerveau et sont capables d’altérer des mécanismes moléculaires à la base des processus de mémoire qui ont lieu au niveau synaptique. La γ-sécrétase est l’enzyme qui permet la libération d’Aβ par découpage d’une protéine précurseur. La localisation de cette enzyme à l’intérieur des neurones, notamment son éventuelle présence au niveau des synapses, reste inconnue. De même, les mécanismes qui contrôlent la localisation de la γ-sécrétase, en particulier en fonction de l’activité des neurones sont également très peu documentés. Le but de ce projet est de caractériser ces aspects en créant des sous-unités composantes de la γ-sécrétase marquées avec des protéines fluorescentes afin de suivre leur déplacement à l’intérieur des neurones, en utilisant les dernières avancées en microscopie. La connaissance de la localisation neuronale de la γ-sécrétase et des mécanismes contrôlant ses déplacements dans les neurones devrait également permettre de mieux comprendre où et comment le peptide amyloïde est généré et ainsi envisager de nouvelle piste pour réguler sa production.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

80 000€

Dr Benoît DELATOUR

CNRS, Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière – Paris

Etude du rôle des oligomères Aβ dans l’initiation de la maladie d’Alzheimer

Les causes de la maladie d’Alzheimer sont, 100 ans après la découverte de cette démence, encore très mal connues. Dans ce contexte il est difficile, voire dangereux, de développer des outils diagnostiques sensibles et spécifiques ou des thérapies efficaces en l’absence de cibles clairement identifiées pour cette maladie.

Depuis une vingtaine d’année il existe une hypothèse mécanistique qui permet d’envisager, de façon globale, comment s’installent les lésions cérébrales au cours de la maladie, quelles sont les articulations entre ces lésions, et comment elles entraînent un dysfonctionnement cérébral menant à la démence. Cette hypothèse, encore controversée car non démontrée de façon définitive, postule que l’événement central dans la maladie d’Alzheimer est la présence anormale dans le cerveau des patients d’une petite protéine – le peptide β-amyloide (Aβ) – qui va s’accumuler dans les tissus et précipiter sous forme de plaques amyloïdes. La présence des dépôts d’Aβ entrainerait les autres lésions cérébrales observées dans les cerveaux des patients ainsi que les symptômes cliniques. Cette hypothèse, dite de la « cascade amyloïde », est néanmoins battue en brèche par les observations suivantes : les plaques peuvent être présentes dans le cerveau de sujets âgés non-déments ; l’élimination des plaques par vaccination contre le peptide Aβ n’améliore pas l’état intellectuel des patients Alzheimer. Les travaux de recherche récents indiquent que ce ne sont pas les plaques « amorphes » d’Aβ qui sont toxiques mais d’autres formes, non agrégées, du peptide. Des études soulignent que ces espèces solubles d’Aβ que l’on appelle « oligomères » se fixent aux synapses des neurones et altèrent leur fonctionnement. Ces résultats stimulants ont été obtenus in vitro, dans des cultures « artificielles » de neurones. Il est impératif aujourd’hui d’étudier la toxicité des oligomères d’Aβ in vivo, en ayant recours à des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer. C’est le but principal de notre projet de recherche qui vise à caractériser l’effet délétère des oligomères chez des souris génétiquement modifiées pour produire en excès de l’Aβ et également chez des souris normales soumises à une injection intracérébrale d’Aβ oligomérique. Dans ces différents modèles nous analyserons les anomalies synaptiques et neuronales qui seront également quantifiés dans les cerveaux de patients Alzheimer décédés. Chez la souris-modèle, les effets des oligomères sur le fonctionnement cérébral seront détectés par des techniques d’imagerie in vivo et par l’analyse du comportement des animaux.

L’ensemble de ces travaux permettra de préciser et de comprendre le rôle des oligomères d’Aβ dans l’initiation et le décours de la maladie d’Alzheimer afin d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

80 000€

Dr David BLUM

INSERM, Centre de recherche J.P. Aubert – Lille

Etude des effets de la caféine sur la pathologie Tau dans la maladie d’Alzheimer Programme franco-allemand, avec le Dr. Christa Müller (Bonn) financée par l’association AFI

La caféine est la molécule psychoactive la plus consommée au monde. Différentes études épidémiologiques indiquent que sa consommation habituelle est associée à une meilleure performance cognitive chez le sujet âgé et à une réduction du risque de développer la maladie d’Alzheimer. La caféine a également démontré des effets protecteurs dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Ses effets sont en partie dépendants de sa capacité à bloquer les récepteurs cérébraux A2A. A ce jour, les effets d’un blocage de ces récepteurs ont été peu étudiés dans le contexte de la maladie d’Alzheimer. Nous avons récemment montré que le blocage de ces récepteurs exerce des effets bénéfiques dans un modèle transgénique modélisant la maladie d’Alzheimer tant du point de vue de la mémoire que des processus pathologiques cérébraux. Le but de ce projet est d’évaluer l’impact d’un blocage pharmacologique de ces récepteurs une fois la pathologie débutée dans un modèle transgénique mimant la maladie, grâce à des molécules délivrées par voie orale. De telles molécules sont actuellement testées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et les observations indiquent des effets bénéfiques sans effets secondaires notables. Notre projet ouvre donc des perspectives thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer à moyen terme.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

50 000€