PROJETS RETENUS EN 2008

Dr. Malika Hamdane

Centre de recherche J.P. Aubert – Lille

Etude des mécanismes de dégradation de la protéine tau

Dans la maladie d’Alzheimer, l’accumulation des protéines Tau dans les neurones est étroitement corrélée aux signes cliniques. La compréhension des mécanismes conduisant à l’accumulation pathologique des protéines Tau est d’un intérêt majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, notre projet vise à étudier les mécanismes de dégradation des protéines Tau afin d’évaluer l’implication d’un dysfonctionnement des systèmes identifiés dans l’Alzheimer.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2010

80 000€

Dr. Pierre Lafaye

Institut Pasteur – Paris

Mise au point d’anticorps de lama perméables à la barrière hémato-encéphalique pour marquer les plaques amyloïdes in vivo

Le peptide amyloïde Aβ est un des composants majeurs des plaques amyloïdes observées chez le patient atteint de la maladie d’Alzheimer. Les anticorps monoclonaux ont révélé leur faculté à réduire ces plaques in vitro et lors des études menées sur des modèles expérimentaux. Ainsi, l’utilisation d’anticorps est envisagée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Cependant, leur efficacité est compromise par l’impossibilité pour ces anticorps de franchir la barrière hémato encéphalique et donc d’atteindre le cerveau.

L’objectif de cette étude est d’obtenir des anticorps homodimériques spécifique de l’Aβ et capable de traverser la barrière hémato encéphalique et de marquer les plaques amyloïdes in vivo. Ces anticorps pourraient être de bons candidats pour un diagnostic immunologique et à long terme pour les utiliser en immunothérapie.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2010

23 000€

Dr. Frances Yen Potin

Hôpital de La Salpêtrière – Laboratoire de Neuropathologie Escourolle – Paris

Institut National Polytechnique de Lorraine, Lipidomix – Nancy

Le cerveau est principalement composé de lipides, essentiels à son fonctionnement et à la communication entre neurones, au niveau de structures spécialisées appelées synapses. L’acquisition, le traitement et l’élaboration d’une réponse adéquate du cerveau (donc de l’organisme) aux variations de son environnement dépend de l’efficacité de la communication synaptique. Celle-ci se fait par la fixation sur un récepteur d’un neurotransmetteur et l’intégration de ce signal par le neurone. Ce mécanisme nécessite que les membranes cellulaires des neurones aient une composition lipidique particulière, permettant le mouvement du récepteur au sein de cette membrane, ceci induisant une signalisation intracellulaire. Le maintien de l’homéostasie lipidique au niveau central apparaît par conséquent crucial au bon fonctionnement cérébral et à la capacité du cerveau à bien vieillir, diminuant ainsi les risques d’apparition de maladies neurodégénératives, telle que la maladie d’Alzheimer. Le but de ce projet est d’étudier l’influence de l’homéostasie lipidique perturbé dans la maladie d’Alzheimer à l’aide d’un nouveau modèle expérimental pour la dyslipidémie.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2010

80 000€

Dr. Marie-Claude Potier

CNRS, Ecole Supérieur de Physique et Chimie de Paris – Paris

Etude de l’aneuploïdie (nombre anormal de chromosome dans une cellule) dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Dans le cerveau adulte, les neurones ne se divisent pas. Par conséquent, ils doivent continuellement tenir leur cycle cellulaire en échec pour éviter la ré-entrée dans un processus de mitose. Il a été montré à maintes reprises que le système qui contrôle le cycle cellulaire des neurones est compromis dans la maladie d’Alzheimer (MA). La rentrée des neurones dans le cycle cellulaire constitue la base de « l’hypothèse de la mitose » dans la pathogenèse de la MA. Ce phénomène de ré-activation de la division cellulaire pourrait expliquer la co-apparition de dépôts amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, fournissant ainsi le «chaînon manquant» de la pathogenèse de la MA, à savoir la relation entre la protéine tau et la pathologie Aβ.

Nous voulons tester l’hypothèse que des formes spécifiques d’aneuploïdie – qui augmente le nombre de copies de gènes codant les protéines précurseur de l’amyloïde (APP) dans une proportion importante de neurones – sont régulièrement présents dans les cerveaux des patients atteints de la MA et pourraient expliquer la surexpression du peptide Aβ. Afin de tester cette hypothèse, nous aurons recours à une technologie à haut débit (hybridation génomique comparative-CGH-array), couramment utilisé en oncologie. Nous allons examiner systématiquement les possibles amplifications et délétions du nombre de copies des segments des chromosomes, dans l’espoir de détecter une amplification de la région chromosomique de l’APP dans un nombre significatif de cas.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2009

32 500€