Au fil des années, vous pouvez consulter les descriptions et les résultats de chaque projet de recherche financé par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Dr Faraj TERRO

Faculté de Médecine, Université de Limoges – Limoges

Etude du rôle du mécanisme d’autophagie dans la maladie d’Alzheimer

Résumé du Projet de Recherche
L’autophagie est un processus physiologique de dégradation des constituants cellulaires (protéines et organites comme les mitochondries lésées) dans des sacs à enzymes entourés d’une membrane, les lysosomes. C’est un processus important dans des conditions physiologiques normales et permet également de dégrader des agrégats de protéines anormales et toxiques pour le neurone. Or la maladie d’Alzheimer est caractérisée, entre autres, par la présence d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau anormalement phosphorylées. On pense qu’une perturbation de l’autophagie survient au cours de la maladie d’Alzheimer ce qui expliquerait la persistance et l’accumulation d’agrégats de protéines. La protéine phosphatase-2A (PP2A) est une enzyme importante dans la régulation de la phosphorylation de Tau. L’activité PP2A est diminuée dans les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et cette diminution contribuerait à la l’hyperphosphorylation de Tau, un élément majeur dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. L’objectif de ce travail est de déterminer, en utilisant des cultures cellulaires, les liens entre ces trois caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer, à savoir : une diminution de l’activité enzymatique PP2A, la phosphorylation anormale de Tau et la perturbation de l’autophagie. Sachant que l’autophagie constitue un mécanisme de neuroprotection, comprendre les mécanismes moléculaires de l’autophagie et la caractérisation des substances inductrices de l’autophagie permettra d’élaborer de stratégies thérapeutiques pour combattre la maladie d’Alzheimer.

Résumé du Rapport intermédiaire
L’autophagie est un mécanisme de dégradation des constituants cellulaires (protéines et organites lésées) dans des sacs à enzymes entourés d’une membrane, les lysosomes. Ce processus physiologique permet également d’éliminer les agrégats de protéines anormales et potentiellement neurotoxiques. Or la maladie d’Alzheimer est caractérisée, entre autres, par la présence d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau anormalement phosphorylées. On pense qu’une perturbation de l’autophagie survient au cours de la maladie d’Alzheimer ce qui expliquerait la persistance et l’accumulation d’agrégats de protéines. La protéine phosphatase-2A (PP2A) est une enzyme importante dans la régulation de la phosphorylation de Tau. L’activité PP2A est diminuée dans les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et cette diminution contribuerait à la l’hyperphosphorylation de Tau, un élément majeur dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. Nous montrons que l’inhibition de la PP2A à l’origine d’une hyperphosphorylation de Tau diminue l’activité autophagique neuronale conduisant à l’accumulation intraneuronale d’agrégats protéiques.

Ainsi, ce travail financé par LECMA met en évidence un lien entre trois caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer, à savoir : une diminution de la PP2A, la phosphorylation anormale de Tau et la perturbation de l’autophagie. Par conséquent, rétablir l’autophagie pourrait constituer la base d’une stratégie thérapeutique de la maladie d’Alzheimer.

Publications :

PP2A blockade inhibits autophagy and causes intraneuronal accumulation of ubiquitinated proteins. Magnaudeix A, Wilson CM, Page G, Bauvy C, Codogno P, Lévêque P, Labrousse F, Corre-Delage M, Yardin C, Terro F. Neurobiol Aging. 2013 Mar;34(3):770-90.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

80 000€

Dr Frédéric CHECLER

CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – Valbonne

Etude de la localisation neuronale de l’enzyme γ-secrétase : une nouvelle piste thérapeutique pour réguler la production d’Aβ

Résumé du Projet de Recherche :

Le peptide amyloïde Aβ est considéré comme jouant un rôle central dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Les recherches les plus récentes montrent en effet que certaines espèces de ce peptide sont libérées au niveau des synapses de notre cerveau et sont capables d’altérer des mécanismes moléculaires à la base des processus de mémoire qui ont lieu au niveau synaptique. La γ-sécrétase est l’enzyme qui permet la libération d’Aβ par découpage d’une protéine précurseur. La localisation de cette enzyme à l’intérieur des neurones, notamment son éventuelle présence au niveau des synapses, reste inconnue. De même, les mécanismes qui contrôlent la localisation de la γ-sécrétase, en particulier en fonction de l’activité des neurones sont également très peu documentés. Le but de ce projet est de caractériser ces aspects en créant des sous-unités composantes de la γ-sécrétase marquées avec des protéines fluorescentes afin de suivre leur déplacement à l’intérieur des neurones, en utilisant les dernières avancées en microscopie. La connaissance de la localisation neuronale de la γ-sécrétase et des mécanismes contrôlant ses déplacements dans les neurones devrait également permettre de mieux comprendre où et comment le peptide amyloïde est généré et ainsi envisager de nouvelle piste pour réguler sa production.

Résumé du Rapport intermédiaire
La gamma-sécrétase est une enzyme impliquée dans la production du peptide amyloïde qui s’accumule en formant des plaques séniles dans le cerveau des personnes atteintes par la maladie d’Alzheimer. Notre projet à pour but de déterminer la localisation de la gamma-sécrétase dans les neurones afin de mieux comprendre ses mécanismes d’action. Nous souhaitons notamment déterminer si la gamma-sécrétase est adressée aux synapses, sites de l’échange d’information entre les neurones et considérées comme ayant un rôle primordial dans la formation et le maintien de la mémoire. Pour cela, nous avons attaché des marqueurs fluorescents à différentes protéines qui constituent les sous-unités de la gamma-sécrétase. Cependant il semble que ces sous-unités marquées s’accumulent dans les compartiments de biosynthèse de la cellule et ne permettent pas de visualiser la gamma-sécrétase elle-même. Aussi nous développons de nouveaux outils afin de visualiser spécifiquement la gamma-sécrétase et ainsi caractériser sa localisation précise à l’intérieur des neurones.

Résumé du Rapport Final :

Nous avons pu montrer que ces sous-unités modifiées sont capables de s’associer aux autres sous-unités pour former des complexes gamma-sécrétase fonctionnels. Leur incorporation dans le complexe gamma-sécrétase permet le rapprochement des fragments qui leurs sont attachés qui vont alors pouvoir former une protéine fluorescente fonctionnelle, dont la détection rapporte effectivement la localisation du complexe gamma-sécrétase dans la cellule. Ces outils nous ont permis de mettre en évidence, dans des cellules non-neuronales, des différences de localisation subcellulaire entre des complexes gamma-sécrétase de compositions distinctes par leur sous-unité APH1. Nous devrions maintenant pouvoir utiliser ces nouveaux outils pour atteindre les objectifs de ce projet en caractérisant la localisation neuronale des différents complexes gamma-sécrétase.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

80 000€

Dr Benoît DELATOUR

CNRS, Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière – Paris

Etude du rôle des oligomères Aβ dans l’initiation de la maladie d’Alzheimer

Résumé du Projet de Recherche :

Les causes de la maladie d’Alzheimer sont, 100 ans après la découverte de cette démence, encore très mal connues. Dans ce contexte il est difficile, voire dangereux, de développer des outils diagnostiques sensibles et spécifiques ou des thérapies efficaces en l’absence de cibles clairement identifiées pour cette maladie.

Depuis une vingtaine d’année il existe une hypothèse mécanistique qui permet d’envisager, de façon globale, comment s’installent les lésions cérébrales au cours de la maladie, quelles sont les articulations entre ces lésions, et comment elles entraînent un dysfonctionnement cérébral menant à la démence. Cette hypothèse, encore controversée car non démontrée de façon définitive, postule que l’événement central dans la maladie d’Alzheimer est la présence anormale dans le cerveau des patients d’une petite protéine – le peptide β-amyloide (Aβ) – qui va s’accumuler dans les tissus et précipiter sous forme de plaques amyloïdes. La présence des dépôts d’Aβ entrainerait les autres lésions cérébrales observées dans les cerveaux des patients ainsi que les symptômes cliniques. Cette hypothèse, dite de la « cascade amyloïde », est néanmoins battue en brèche par les observations suivantes : les plaques peuvent être présentes dans le cerveau de sujets âgés non-déments ; l’élimination des plaques par vaccination contre le peptide Aβ n’améliore pas l’état intellectuel des patients Alzheimer. Les travaux de recherche récents indiquent que ce ne sont pas les plaques « amorphes » d’Aβ qui sont toxiques mais d’autres formes, non agrégées, du peptide. Des études soulignent que ces espèces solubles d’Aβ que l’on appelle « oligomères » se fixent aux synapses des neurones et altèrent leur fonctionnement. Ces résultats stimulants ont été obtenus in vitro, dans des cultures « artificielles » de neurones. Il est impératif aujourd’hui d’étudier la toxicité des oligomères d’Aβ in vivo, en ayant recours à des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer. C’est le but principal de notre projet de recherche qui vise à caractériser l’effet délétère des oligomères chez des souris génétiquement modifiées pour produire en excès de l’Aβ et également chez des souris normales soumises à une injection intracérébrale d’Aβ oligomérique. Dans ces différents modèles nous analyserons les anomalies synaptiques et neuronales qui seront également quantifiés dans les cerveaux de patients Alzheimer décédés. Chez la souris-modèle, les effets des oligomères sur le fonctionnement cérébral seront détectés par des techniques d’imagerie in vivo et par l’analyse du comportement des animaux.

L’ensemble de ces travaux permettra de préciser et de comprendre le rôle des oligomères d’Aβ dans l’initiation et le décours de la maladie d’Alzheimer afin d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Résumé du Rapport intermédiaire
Identifier les lésions cérébrales responsables des atteintes cognitives dans la maladie d’Alzheimer (MA) est un premier pas vers le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Les principales études pharmacologiques se sont jusqu’à présent centrées sur une lésion particulière dans la MA : la plaque sénile formée par l’accumulation de peptides amyloïdes (Aβ). Les échecs de différentes thérapies anti-plaques amènent cependant à reconsidérer l’importance de ces lésions et à envisager le rôle d’autres formes du peptide Aβ, solubles et non agrégées : les oligomères Aβ.

Nous avons pu montrer grâce à LECMA que ces oligomères précèdent, chez les patients MA et chez les souris-modèles, l’apparition des plaques. Injectés artificiellement dans le cerveau des souris ces oligomères diffusent rapidement et exercent des effets toxiques, notamment sur les synapses qui connectent les neurones. D’autres analyses soulignent que les oligomères engendrent des modifications de l’activité des neurones et induisent, chez l’animal, des troubles comportementaux importants (pertes de mémoire).

Il apparait donc que les formes oligomériques du peptide Aβ constituent une cible de premier choix pour le développement de thérapies innovantes de la MA.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

80 000€

Dr David BLUM

INSERM, Centre de recherche J.P. Aubert – Lille

Etude des effets de la caféine sur la pathologie Tau dans la maladie d’Alzheimer Programme franco-allemand, avec le Dr. Christa Müller (Bonn) financée par l’association AFI

Résumé du Projet de Recherche
La caféine est la molécule psychoactive la plus consommée au monde. Différentes études épidémiologiques indiquent que sa consommation habituelle est associée à une meilleure performance cognitive chez le sujet âgé et à une réduction du risque de développer la maladie d’Alzheimer. La caféine a également démontré des effets protecteurs dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Ses effets sont en partie dépendants de sa capacité à bloquer les récepteurs cérébraux A2A. A ce jour, les effets d’un blocage de ces récepteurs ont été peu étudiés dans le contexte de la maladie d’Alzheimer. Nous avons récemment montré que le blocage de ces récepteurs exerce des effets bénéfiques dans un modèle transgénique modélisant la maladie d’Alzheimer tant du point de vue de la mémoire que des processus pathologiques cérébraux. Le but de ce projet est d’évaluer l’impact d’un blocage pharmacologique de ces récepteurs une fois la pathologie débutée dans un modèle transgénique mimant la maladie, grâce à des molécules délivrées par voie orale. De telles molécules sont actuellement testées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et les observations indiquent des effets bénéfiques sans effets secondaires notables. Notre projet ouvre donc des perspectives thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer à moyen terme.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Les travaux financés par LECMA ont permis, après 1 an de recherche et pour la première fois, de démontrer les effets bénéfiques de la caféine dans un modèle mimant la pathologie Tau retrouvée de la maladie d’Alzheimer. La caféine a particulièrement exercé ses effets bénéfiques vis-à-vis  des déficits de mémoire, de l’inflammation cérébrale et du stress oxydant. Alliées à des données de la littérature démontrant un impact bénéfique sur le versant amyloïde de la maladie d’Alzheimer, ces observations soutiennent l’intérêt thérapeutique de la caféine. Les effets de la caféine sont en partie dépendants de sa capacité à bloquer les récepteurs cérébraux. D’autres travaux sont donc en cours pour évaluer les effets d’un blocage d’une des cibles moléculaires de la caféine, les récepteurs adénosinergiques A2A.
Résumé du Rapport Final
Nous montrons, grâce à LECMA que le blocage génétique et pharmacologique de ces récepteurs exerce des effets bénéfiques vis à vis des performances de mémoire mais également de la plasticité cérébrale ainsi que la neuroinflammation et des lésions dans un modèle expérimental de Tauopathie. L’ensemble des données supportent l’intérêt thérapeutique de la caféine mais également des antagonistes des récepteurs A2A pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Publications :

Detrimental Effects of Diet-Induced Obesity on τ Pathology Are Independent of Insulin Resistance in τ Transgenic Mice. Leboucher A, Laurent C, Fernandez-Gomez FJ, Burnouf S, Troquier L, Eddarkaoui S, Demeyer D, Caillierez R, Zommer N, Vallez E, Bantubungi K, Breton C, Pigny P, Buée-Scherrer V, Staels B, Hamdane M, Tailleux A, Buée L, Blum D. Diabetes. 2013 May;62(5):1681-8.

NMDA receptor dysfunction contributes to impaired brain-derived neurotrophic factor-induced facilitation of hippocampal synaptic transmission in a Tau transgenic model. Burnouf S, Martire A, Derisbourg M, Laurent C, Belarbi K, Leboucher A, Fernandez-Gomez FJ, Troquier L, Eddarkaoui S, Grosjean ME, Demeyer D, Muhr-Tailleux A, Buisson A, Sergeant N, Hamdane M, Humez S, Popoli P, Buée L, Blum D. Aging Cell. 2013 Feb;12(1):11-23.

Association between caffeine intake and age at onset in Huntington’s disease. Simonin C, Duru C, Salleron J, Hincker P, Charles P, Delval A, Youssov K, Burnouf S, Azulay JP, Verny C, Tranchant C, Goizet C, Defebvre L, Sablonnière B, Rousseau M, Buée L, Destée A, Godefroy O, Dürr A, Landwehrmeyer B, Bachoud-Levi AC, Richard F, Blum D* & Krystkowiak P*. Neurobiology of Disease. 2013 ; 58:179-182.

Amyloid and tau neuropathology differentially affect prefrontal synaptic plasticity and cognitive performance in mouse models of Alzheimer’s disease. Lo A, Iscru E, Blum D, Tesseur I, Callaerts-Vegh Z, Buee L, De Strooper B, Balschun D & D’Hooge R. Journal of Alzheimer Disease. 2013 ; 37:109-25.

Progressive age-related cognitive decline in Tau mice. Van der Jeugd A, Vermarcke B, Blum D, Derisbourg M, Hamdane M, Buee L, Op de Beeck H & D’Hooge R. Journal of Alzheimer Disease 2013; 37:777-788.

1er novembre 2011 au 31 octobre 2013

50 000€