Au fil des années, vous pouvez consulter les descriptions et les résultats de chaque projet de recherche financé par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Dr Cécilia SAMIERI

Université Bordeaux II – Bordeaux

Résumé du Projet de Recherche :

Nutrition et marqueurs de la Maladie d’Alzheimer en neuroimagerie (Pilote)

La Maladie d’Alzheimer (MA) du sujet âgé résulte principalement de l’effet de l’âge et de facteurs de susceptibilité génétique, qui pourrait être modulé par des facteurs environnementaux, notamment les facteurs nutritionnels. Ainsi, les acides gras omega-3, ou certains comportements alimentaires comme le régime méditerranéen, pourraient retarder, voire prévenir le risque de MA. Cependant, on manque de preuves concrètes chez l’homme, car les mécanismes d’action des facteurs nutritionnels dans la MA étant mal connus, les essais cliniques sont difficiles à concevoir.

Comprendre comment les facteurs nutritionnels influencent l’expression clinique et le risque de MA permettrait d’abord de mieux comprendre la maladie. C’est aussi un préalable indispensable avant d’envisager d’établir la preuve de la potentielle efficacité préventive des facteurs nutritionnels dans la MA. Nous proposons d’utiliser les avancées récentes en neuroimagerie, qui ont permis d’identifier dans la MA l’existence d’altérations précoces de la structure et du fonctionnement du cerveau.

Notre principal objectif est de corréler, dans une vaste cohorte de sujets âgés Français, l’exposition à certains facteurs nutritionnels aux marqueurs de la MA identifiés à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM).

A long-terme, nous voulons identifier la meilleure combinaison de facteurs nutritionnels capables de moduler l’expression clinique de la MA.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Nous avons recherché, chez 281 participants de la cohorte de sujets âgés des 3 Cités qui ont accepté de réaliser un prélèvement sanguin en 1999 et ont passé deux IRM à 4 ans d’intervalle, si une consommation plus importante d’AGPI n-3 (acides gras polyinsaturés oméga-3), attestée par des taux sanguins augmentés, était associée à moins d’atrophie de la matière grise dans le lob médio-temporal, structure clé de la mémoire. Les résultats, particulièrement encourageants, sont encore confidentiels, mais seront publiés prochainement.

Résumé du Rapport final :
Nous avons trouvé que chez le sujet âgé, des taux sanguins plus élevés d’acide eicosapentaénoique (EPA), un AGPI n-3 majeur, étaient associés à une atrophie moins importante de l’amygdale, une zone du cerveau clé pour la mémoire et le contrôle de l’humeur, et affectée par les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer très tôt au cours de la maladie.

Ces résultats suggèrent que l’EPA pourrait aider à retarder, voire prévenir la maladie d’Alzheimer, et offre des pistes essentielles pour définir une future étude de supplémentation qui permettrait d’apporter la preuve irréfutable de l’efficacité des AGPI n-3, en particulier de l’EPA, en prévention de la maladie d’Alzheimer.

1er novembre 2010 au 31 octobre 2012

40 000€

Dr Anne-Laurence BOUTILLIER

INSERM, Faculté de médecine – Strasbourg

Contrer les altérations de la mémoire au cours de la maladie d’Alzheimer en influant les régulations épigénétiques

Résumé du Projet de Recherche :

Les dégénérescences neurofibrillaires et les plaques amyloïdes sont deux éléments clé du diagnostic anatomo-pathologique de la maladie d’Alzheimer (MA). Sur le plan génétique, ces marqueurs sont liés à des mutations sur certains gènes. Au niveau symptomatique, cette maladie est caractérisée par des pertes de mémoire aboutissant à une démence sévère. Les patients atteints de MA n’arrivent plus à mémoriser de nouveaux évènements. La formation de la mémoire à long terme requiert la synthèse de nouveaux gènes.

Nous étudions une protéine particulière, qui, en modifiant la structure des gènes sans pour autant opérer de mutations génétiques (i.e. modifications épigénétiques), peut influer le processus de mémorisation.
Nous proposons d’évaluer les changements opérés sur et par cette protéine au cours de l’acquisition d’une mémoire dans deux modèles de souris transgéniques qui présentent des caractéristiques neuropathologiques de la MA. La capacité de nouvelles molécules modulatrices de l’épigénome sera testée dans ces deux modèles. Certaines de ces molécules sont capables d’augmenter la mémorisation, même dans des cerveaux endommagés, ouvrant vers de nouvelles approches thérapeutiques dans le traitement des déficits mnésiques associés à la MA.

Résumé du Rapport intermédiaire :

Nous travaillons sur un modèle de souris transgénique surexprimant la protéine Tau et produisant des DNF. Ces souris présentes des déficits mnésiques en vieillissant. Nous étudions l’évolution des modifications post-traductionnelles de protéines histone présentes sur les gènes et influant la production de ceux-ci. Depuis le début du financement LECMA, nous avons produit environ 500 souris, nécessaires à la réalisation de ce projet. Nous montrons un abaissement des acétylations d’histones dans l’hippocampe et le cortex de souris âgées de 12 mois. Ceci pourrait rendre compte des mauvaises capacités de mémorisation de ces souris à cet âge. Nous disposons d’une molécule activatrice des acétylations d’histones, et avons déjà montré qu’une telle molécule active la mémorisation à long-terme chez des souris saines. La capacité promnésique de cette molécule est actuellement testée dans le modèle de souris transgénique.

Résumé du Rapport final :
Nous travaillons sur un modèle de souris transgénique surexprimant la protéine Tau et produisant des DNF. Nous montrons que les régulations d’acétylation des histones sont altérées dans le cerveau (hippocampe et le cortex frontal) de souris trangéniques Thy-Tau22, à un moment où elles présentent des déficits mnésiques en mémoire spatiale. En injectant ces souris avec une molécule capable de réactiver les acétylations dans le cerveau, elles retrouvent des capacités mnésiques identiques aux souris sauvages. Grâce aux 2 années de financement de LECMA, ces expériences ouvrent une voie vers de nouvelles approches thérapeutiques dans le traitement des déficits mnésiques associés à la MA. De plus, nous testons de nouvelles molécules activatrices des acétylations d’histones, créant ainsi de nouveaux outils thérapeutiques. Par exemple, nous montrons qu’une nouvelle molécule activatrice des acétyltransférases induit la neurogénèse adulte et la mémorisation à long-terme chez des souris saines.

Cette approche est actuellement testée dans le modèle de souris transgénique Thy-Tau22.

1er novembre 2010 au 31 octobre 2012

79 340€

Prof. Guylène PAGE

Université de Poitiers, GReVIC – Poitiers

Etude de la relation entre l’autophagie et l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer

Résumé du Projet de Recherche :
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. Elle est caractérisée par des dépôts amyloïdes insolubles (Aβ) entre les neurones et des agrégats de protéines tau à l’intérieur des neurones. Bien que les causes exactes de la MA restent encore mal connues, la recherche tente de mieux comprendre les dysfonctionnements cellulaires et moléculaires responsables de l’accumulation anormale de ces deux protéines, Aβ et tau, impliquées dans la mort des neurones. De nombreuses données de la littérature soulignent le rôle critique et précoce de l’inflammation et l’autophagie dans cette maladie. L’inflammation est une réaction de défense immunitaire qui se traduit par la production de facteurs toxiques pour la cellule. L’autophagie signifie en grec « se manger soi-même ». D’abord découverte dans les situations de carence, l’autophagie permet, en dégradant des protéines non essentielles, de synthétiser d’autres éléments nécessaires à la survie cellulaire. Il est connu que l’autophagie est altérée au cours de la MA ce qui conduit à la formation de corps d’inclusions contenant les protéines agrégées et à l’impossibilité d’éliminer ces protéines toxiques. L’inflammation et l’autophagie sont impliquées dans la production du peptide Aβ mais aucune donnée n’est disponible à l’heure actuelle sur les interactions possibles entre ces deux phénomènes au cours de la MA. Quelques auteurs ont montré que l’autophagie pouvait contrôler la réponse inflammatoire au niveau périphérique dans d’autres maladies. Le but de ce projet de recherche est donc d’étudier les interactions possibles entre l’autophagie et l’inflammation au niveau du cerveau pour mieux comprendre leurs implications communes dans la production du peptide Aβ. Ce projet utilisera des souris dans lesquelles l’autophagie sera bloquée afin d’analyser la réponse inflammatoire et inversement. Des analyses de plusieurs facteurs inflammatoires, de marqueurs de l’autophagie seront réalisées ainsi que le suivi de la production du peptide Aβ et de la mort cellulaire. Ce projet vise à élucider des liens entre l’autophagie et l’inflammation au cours de la MA dans le but de proposer une nouvelle approche thérapeutique visant à corriger la déficience autophagique et la réaction inflammatoire.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Au cours de la 1ère année financée par LECMA, nous avons constaté qu’un état inflammatoire très aigu (proche du stade sévère de la maladie) inhibait l’autophagie. Par ailleurs, sur des cellules en culture traitées par le peptide Aβ et chez des souris développant la MA, une activation de l’autophagie à long terme ne suffit pas pour prévenir la libération de facteurs inflammatoires.

D’autres études sont nécessaires pour mieux cibler la modulation de l’autophagie et de l’inflammation dans un cadre thérapeutique.

Résumé du Rapport final :
Le but de ce projet de recherche était d’étudier les interactions possibles entre l’autophagie et l’inflammation au niveau du cerveau pour mieux comprendre leurs implications communes dans la production du peptide Aβ. Nos résultats ont montré qu’un état inflammatoire sévère était associé à une altération de l’autophagie. A l’opposé, le peptide amyloïde Aβ induisait une très faible réaction inflammatoire in vitro et in vivo (souris transgéniques âgées de 12 mois) associée à une diminution des facteurs de l’autophagie sans accumulation d’autophagosomes, indiquant certainement une autophagie fonctionnelle. L’apport de facteurs inflammatoires dont la cytokine IL-1β réverse les effets du peptide Aβ.

Suite au financement de LECMA, nous montrons que la stimulation de l’autophagie et le contrôle de l’inflammation dans la MA pourrait être une bithérapie efficace.

1er novembre 2010 au 31 octobre 2012

80 000€

Dr Santiago RIVERA

CNRS, Aix Marseille II – Marseille

Etude du rôle des protéases MMPs et TIMPs dans la maladie d’Alzheimer

Résumé du Projet de Recherche :
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui entraine une perte progressive et irréversible des fonctions mentales et contre laquelle il n’existe aucun traitement. Une des causes probables de la maladie serait l’accumulation d’agrégats toxiques de protéines dans le cerveau. Ces agrégats peuvent être détruits en conditions normales par d’autres protéines, appelées protéases, mais qui ne fonctionneraient pas correctement dans le cas de la maladie d’Alzheimer. Nous pensons que leur dysfonctionnement serait dû à l’accumulation excessive d’une troisième catégorie de protéines qu’inhibe l’action de ces protéases, les empêchant ainsi d’éliminer les agrégats toxiques. Nous voulons savoir si l’accumulation de ces inhibiteurs peut contribuer au développement de la maladie, auquel cas nous chercherons les moyens de les contrer en vue d’une possible application thérapeutique. Afin de répondre à ces questions nous utilisons comme modèles expérimentaux des cellules et des souris qui reproduisent les anomalies observées dans les cerveaux des patients de la maladie d’Alzheimer et dans lesquelles nous pouvons évaluer nos hypothèses de travail. Nos travaux se réalisent au sein d’un consortium réunissant 3 équipes de recherche du CNRS de Marseille et de Nice.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Nous nous intéressons à l’étude des mécanismes moléculaires qui précédent les phases sévères de la maladie d’Alzheimer dans le but de mieux comprendre l’origine de la pathogenèse et éventuellement de proposer à terme des stratégies thérapeutiques qu’interviendraient en amont des signes cliniques irréversibles. Nous postulons que des enzymes protéolytiques qui interviennent dans différents épisodes neuropathologiques et inflammatoires (trauma, ischémie, sclérose en plaques…) joueraient également un rôle dans la maladie d’Alzheimer, influençant notamment l’accumulation de la protéine neurotoxique amyloïde. Celle-ci est tenue pour responsable de la neurodégénérescence et de la perte de mémoire aussi bien chez l’homme que chez des souris souffrant de la maladie. Nous avons utilisé ces souris avant l’apparition des signes cliniques irréversibles. Les résultats obtenus de la 1ère année financée par LECMA indiquent que les niveaux de certaines protéases sont augmentés dans les cellules astrocytaires autour des agrégats amyloïdes, mais également dans des neurones du cortex cérébral particulièrement vulnérables. Par ailleurs, l’inhibition de ces protéases par l’un de leurs inhibiteurs naturels dans des cellules en culture permet de réduire la production de l’amyloïde toxique. Ces résultats apportent la première indication que ces protéases joueraient un rôle dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et pourraient devenir éventuellement des nouvelles cibles thérapeutiques.

Résumé du Rapport final :

La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans la maladie d’Alzheimer est un impératif urgent afin d’élargir le champ des possibles d’un point de vue thérapeutique. Nous avons montré qu’une famille de protéases générées par notre organisme connues sous l’acronyme de MMPs, et encore relativement méconnues dans le domaine de l’Alzheimer, contribuent au développement de la maladie dans nos souris transgéniques. En effet, nous avons montré que l’inactivation génétique d’un membre de la famille des MMPs chez ces souris améliore leur état général. En particulier elles développent moins de plaques séniles et d’agrégats beta amyloïde dans le cerveau, récupèrent des propriétés physiologiques propres aux neurones de l’hippocampe (une structure clé dans l’apprentissage et la mémoire), et enfin apprennent mieux que des souris qui conservent la MMP active. Grâce au financement de LECMA pendant ces 2 années, l’ensemble de ces données suggère que cette MMP peut constituer une nouvelle cible dans la maladie d’Alzheimer. Nos études futures auront pour objectifs de mieux connaître les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les actions de cette MMP et de valider son statut de cible thérapeutique en préclinique à l’aide d’inhibiteurs spécifiques.

1er novembre 2010 au 31 octobre 2012

75 000€