Au fil des années, vous pouvez consulter les descriptions et les résultats de chaque projet de recherche financé par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Dr. Fabien Gosselet

Université d’Artois – Lens

Rôle des transporteurs ABC dans la secrétion de la protéine Aβ Programme franco-allemand, avec le Dr. Jens Pahnke (Rostock) financé par l’association AFI

Résumé du Projet de Recherche :
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par l’apparition et le développement de lésions cérébrales appelées plaques séniles. Ces dernières sont la conséquence de l’accumulation cérébrale et agrégation anormale du peptide β amyloïde (Aβ). En condition normale, le principal mécanisme contribuant à l’élimination de ce peptide est son efflux du cerveau vers la circulation sanguine à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Au niveau de cette BHE sont exprimés des récepteurs et transporteurs suspectés de participer à cette élimination. C’est notamment le cas des transporteurs ABC (ATP-binding Cassette).

Dans notre laboratoire, nous reproduisons in vitro la BHE à partir de cellules gliales et endothéliales cérébrales de souris. En utilisant ce modèle, nous envisageons de clarifier l’implication des transporteurs de la famille ABC dans les mécanismes de transport du peptide Aβ au travers de la BHE. L’objectif de ces travaux est, par une meilleure compréhension des mécanismes contrôlant l’élimination du peptide Aβ, de développer à terme de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter efficacement la MA.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Reproduire in vitro la barrière hémato-encéphalique (BHE) est primordial afin de déterminer son implication dans l’élimination cérébrale des peptides Aβ responsables de la maladie d’Alzheimer. Les transporteurs ABC exprimés au niveau de cette BHE sont suspectés d’être les principaux protagonistes de ces mécanismes d’élimination.

En collaboration avec nos collègues allemands, nous mettons actuellement au point des modèles murins de BHE saine ou issues de souris déficientes dans l’expression de certains transporteurs ABC. Nous optimisons et affinons également nos techniques de dosage des peptides Aβ dans ces différents modèles de BHE. Une fois maîtrisés, leur utilisation nous permettra de mieux comprendre la maladie d’Alzheimer et envisager des stratégies thérapeutiques efficaces.

Résumé du Rapport final :

Les résultats obtenus démontrent que certains de ces transporteurs sont directement impliqués dans l’élimination cérébrale des peptides Aβ. Ensuite, comme de nombreuses études démontrent des liens indiscutables entre métabolisme du cholestérol et MA, nous avons poussé nos investigations vers d’autres transporteurs ABC contrôlant le cholestérol cellulaire. Nous avons démontré que ces transporteurs exprimés par la BHE régulaient les taux de cholestérol de la BHE mais n’éliminent pas directement les peptides Aβ. Ces travaux suggèrent ainsi que c’est en régulant les taux de cholestérol dans le cerveau que ces transporteurs interviennent dans les processus d’élimination des peptides Aβ. L’ensemble de ces résultats permettra à terme de mieux comprendre les mécanismes d’élimination de ces peptides et ainsi d’envisager des stratégies thérapeutiques innovantes et efficaces.
Publication :

1er novembre 2009 – 31 octobre 2011

40 000€

Dr. Bruno Vincent

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – Valbonne

Implication de la nardilysine dans la maladie d’Alzheimer

Résumé du Projet de Recherche :
Le peptide amyloïde, qui est le principal composant des plaques séniles que l’on retrouve dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, est produit par hydrolyse de son précurseur, l’APP, par les enzymes β- et γ-secretases. Il existe une troisième activité appelée α-secretase opérée par des enzymes de la famille des désintégrines (ADAM10 et ADAM17). Cette coupure, qui intervient au milieu de la séquence du peptide Aβ, prévient non seulement la production de ce dernier mais conduit aussi à la formation d’un fragment qui possède des propriétés neuro-protectrices. Ainsi, toute activation de cette coupure peut être considérée comme bénéfique au regard de la maladie. C’est dans ce contexte qu’il a récemment été suggéré que la nardilysine (N-arginine dibasic convertase ou NRDc) était capable d’activer la coupure α-secrétase de l’APP par ADAM10 et ADAM17, donc potentiellement capable de dégrader le peptide Aβ. Cette voir pourrait représenter une cible de choix dans le développement de thérapies visant à ralentir ou prévenir la maladie d’Alzheimer.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Notre projet de recherche a permis d’établir à l’aide de différentes techniques, que la nardilysine agissait non pas sur les α-secrétases mais sur l’expression de la l’APP dans un modèle expérimental de surexpression de l’APP. Ainsi, la nardilysine est capable d’accroître les taux de l’APP exogène et par conséquent d’augmenter la production des fragments issus de son métabolisme.

Résumé du Rapport final :
Cet effet d’augmentation du taux de l’APP, qui est indépendant des désintégrines (ADAM 10 et ADMA17), s’est révélée être artéfactuelle puisque d’une part l’expression de la l’APP endogène n’est pas modifiée par l’expression de la nardilysine, d’autre part l’expression de la nardilysine est capable de transactiver de manière non spécifique 2 promoteurs différents que sont le promoteur APP et un promoteur contrôle du virus polyoma.

En résumé, nos résultats rejettent l’implication spécifique de la nardilysine dans la régulation de l’expression de la l’APP et de ses catabolites associés à la maladie d’Alzheimer.

1er novembre 2009 – 31 octobre 2011

75 000€

Dr. Jean Mariani

CNRS, Université Pierre et Marie Curie – Paris

La protéine Aβ peut-elle expliquer tous les effets de la préséniline 1 sur les synapses ?

Résumé du Projet de Recherche :
Il existe deux types de maladies d’Alzheimer (MA) : les formes sporadiques et les formes génétiques. Les formes génétiques ont l’avantage de permettre la construction de modèles animaux définis. Les mutations des présénilines 1 (PS1) sont responsables de la vaste majorité des formes familiales. Cependant leurs mécanismes d’action est très peu connu. On sait qu’un dysfonctionnement précoce de la synapse est à l’origine de déficits cognitifs qui précèdent la mort neuronale et les pertes synaptiques. Dans ce projet nous souhaitons examiner les déficits synaptiques précoces induits par une seule mutation du gène de la PS1. La PS1 est impliquée dans le clivage de l’amyloid precursor protein (APP) et libère le peptide Aβ qui est toxique. La PS1 clive aussi d’autre protéines, elle a donc des effets APP indépendant. Nous nous proposons d’étudier sur la transmission synaptique les effets de notre PS1 muté dans des conditions ou les modèles expérimentaux exprimeront l’APP humaine sauvage et dans ceux où l’APP ne sera pas exprimé. Ces expériences devraient nous permettre de déterminer l’importance de l’APP dans les déficits synaptiques précoces induits par une mutation de la PS1.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Nos premiers résultats montrent qu’il existe un déficit dans la transmission du signal dans les modèles transgénique qui expriment l’APP humaine sauvage et la PS1 mutée. Nous avons montré que ces déficits synaptiques ne sont pas seulement dus à une production excessive du peptide Aβ. D’autres candidats moléculaires entrent en jeu et nous étudions actuellement leur rôle.

Résumé du Rapport final :
De nombreuses études utilisant des modèles expérimentaux transgéniques qui expriment la PS1 ont soulevé de nouvelles questions liées aux mécanismes pathologiques de la maladie d’Alzheimer et ils constituent à l’heure actuelle des modèles utiles pour l’étude (1) du déclin cognitif progressif, (2) du dysfonctionnement synaptique précoce, et (3) des mécanismes autre que l’amyloïdogénèse qui peuvent être impliqués dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer.

1er novembre 2009 – 31 octobre 2011

75 000€

Dr. Jean-Charles Lambert

INSERM, Institut Pasteur – Lille

Implication de différents gènes dans le développement des plaques amyloïdes

Résumé du Projet de Recherche :
Bien qu’il soit communément admis qu’elle soit en partie d’origine génétique, les causes de la maladie d’Alzheimer (MA) sont mal connues et un seul gène est reconnu comme étant un facteur de susceptibilité génétique actuellement.

Dans le cadre du plan Alzheimer, notre laboratoire a réalisé une étude à large échelle ayant pour objectif d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la pathologie, en comparant la distribution de marqueurs de la variabilité génétique dans l’ADN d’un grand nombre de malades ou de témoins provenant de France, d’Italie, d’Espagne et des Pays-bas (5304 malades et 7842 témoins). Actuellement, ce travail nous a permis d’identifier 2 gènes pouvant être impliqués dans la pathologie.

L’objectif de notre projet est de rechercher les polymorphismes fonctionnels dans ces 2 gènes, (c’est-à-dire la modification de la séquence d’ADN qui est responsable de l’effet porté par les marqueurs identifiés sur le risque de développer la MA) et de caractériser le mécanisme par lequel il pourrait être impliqué dans la pathologie. Ce travail permettra de mieux comprendre le processus pathologique de la maladie d’Alzheimer et les nouveaux facteurs génétiques identifiés pourront éventuellement être utilisés pour le diagnostic ou comme cibles pharmacologiques.

Résumé du Rapport intermédiaire :
La composante génétique de la maladie d’Alzheimer est complexe à appréhender mais des avancées considérables ont été réalisées ces dernières années. En particulier, un nouveau déterminant génétique a été récemment caractérisé, celui-ci s’appellant BIN1. Cependant, la façon dont ce nouveau déterminant intervient dans le processus pathophysiologique de la maladie n’est pas connue. Notre programme de recherche a donc été développé pour déterminer comment BIN1 peut intervenir dans ce processus. Par une approche multidisciplinaire, nous avons pu montrer que des variants génétiques au sein de régions régulatrices de l’expression de BIN1, augmentait le risque de développer la MA, l’expression de BIN1 dans le tissu cérébral ainsi que la quantité d’une lésion caractéristique de la MA, la dégénérescence neurofibrillaire.

Résumé du Rapport final :
De façon cohérente avec nos premiers résultats, nous avons pu observer in vitro et in vivo dans un modèle de drosophile, que BIN1 interagissait avec le composant principal de la dégénérescence neurofibrillaire, la protéine Tau et modifiait la toxicité neuronale associée à cette protéine.

Grâce au financement de LECMA, ces travaux sont les premiers à établir un lien entre déterminants génétiques de la MA et la pathologie associée à la protéine Tau, ouvrant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques.

Publication :

1er novembre 2009 – 31 octobre 2011

75 000€