Au fil des années, vous pouvez consulter les descriptions et les résultats de chaque projet de recherche financé par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Dr. Malika Hamdane

Centre de recherche J.P. Aubert – Lille

Etude des mécanismes de dégradation de la protéine tau

Résumé du Projet de Recherche :
Dans la maladie d’Alzheimer, l’accumulation des protéines Tau dans les neurones est étroitement corrélée aux signes cliniques. La compréhension des mécanismes conduisant à l’accumulation pathologique des protéines Tau est d’un intérêt majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, notre projet vise à étudier les mécanismes de dégradation des protéines Tau afin d’évaluer l’implication d’un dysfonctionnement des systèmes identifiés dans l’Alzheimer.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Lors de cette première année, nous avons d’un côté, généré les outils moléculaires et les modèles cellulaires qui serviront à mener les études et d’un autre côté, nous avons mis au point les protocoles expérimentaux. De plus, des cerveaux ont été analysés à partir de modèles transgéniques reproduisant une pathologie Tau qui s’aggrave avec le vieillissement et qui serviront à la validation des résultats obtenus.

Résumé du Rapport final :
Nos études sur la dégradation de Tau suggèrent fortement l’implication de certains systèmes de dégradation dans la prise en charge des protéines Tau, plus particulièrement les formes phosphorylées. Le travail se poursuit pour préciser si un défaut de ces systèmes de dégradation au cours du vieillissement peut amener à la pathologie Tau de la maladie d’Alzheimer.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2010

80 000€

Dr. Pierre Lafaye

Institut Pasteur – Paris

Mise au point d’anticorps de lama perméables à la barrière hémato-encéphalique pour marquer les plaques amyloïdes in vivo

Résumé du Projet de Recherche :

Le peptide amyloïde Aβ est un des composants majeurs des plaques amyloïdes observées chez le patient atteint de la maladie d’Alzheimer. Les anticorps monoclonaux ont révélé leur faculté à réduire ces plaques in vitro et lors des études menées sur des modèles expérimentaux. Ainsi, l’utilisation d’anticorps est envisagée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Cependant, leur efficacité est compromise par l’impossibilité pour ces anticorps de franchir la barrière hémato encéphalique et donc d’atteindre le cerveau.

L’objectif de cette étude est d’obtenir des anticorps homodimériques spécifique de l’Aβ et capable de traverser la barrière hémato encéphalique et de marquer les plaques amyloïdes in vivo. Ces anticorps pourraient être de bons candidats pour un diagnostic immunologique et à long terme pour les utiliser en immunothérapie.

Résumé du Rapport intermédiaire :
En plus des anticorps conventionnels, les camélidés (chameaux, dromadaires, alpagas, lamas) produisent des IgGs homodimériques dépourvus de chaînes légères. Le domaine variable VHH de ces anticorps est parfaitement fonctionnel et nous avons tout d’abord montré que les VHH sont capables de passer la barrière hémato encéphalique. Notre objectif est d’obtenir des VHH spécifiques de l’Aβ capables de marquer in vivo les plaques amyloïdes.

Résumé du Rapport final :
Nous avons immunisé un alpaga contre le peptide Aβ. Les anticoprs VHH anti-Aβ obtenus après sélection sont capables de reconnaître les plaques amyloïdes sur des parties de cerveau humain. Nous allons maintenant utiliser des modèles expérimentaux reproduisant la maladie d’Alzheimer pour étudier le marquage in vivo des plaques amyloïdes après injection des anticorps VHH dans le sang circulant.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2010

23 000€

Dr. Frances Yen Potin

Hôpital de La Salpêtrière – Laboratoire de Neuropathologie Escourolle – Paris

Institut National Polytechnique de Lorraine, Lipidomix – Nancy

Résumé du Projet de Recherche :
Le cerveau est principalement composé de lipides, essentiels à son fonctionnement et à la communication entre neurones, au niveau de structures spécialisées appelées synapses. L’acquisition, le traitement et l’élaboration d’une réponse adéquate du cerveau (donc de l’organisme) aux variations de son environnement dépend de l’efficacité de la communication synaptique. Celle-ci se fait par la fixation sur un récepteur d’un neurotransmetteur et l’intégration de ce signal par le neurone. Ce mécanisme nécessite que les membranes cellulaires des neurones aient une composition lipidique particulière, permettant le mouvement du récepteur au sein de cette membrane, ceci induisant une signalisation intracellulaire. Le maintien de l’homéostasie lipidique au niveau central apparaît par conséquent crucial au bon fonctionnement cérébral et à la capacité du cerveau à bien vieillir, diminuant ainsi les risques d’apparition de maladies neurodégénératives, telle que la maladie d’Alzheimer. Le but de ce projet est d’étudier l’influence de l’homéostasie lipidique perturbé dans la maladie d’Alzheimer à l’aide d’un nouveau modèle expérimental pour la dyslipidémie.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Notre laboratoire a pour objectif de caractériser la fonction d’un récepteur aux lipoprotéines (vésicule de transport des lipides), le récepteur LSR (lipolysis-stimulated lipoprotein receptor), au sein du cerveau. Nous avons caractérisé l’expression et la localisation de ce récepteur dans les différentes structures cérébrales et notamment dans l’hippocampe, une structure cérébrale importante pour la fonction de la mémoire.

Résumé du Rapport final :
Nous avons les éléments précis démontrant que le récepteur LSR est directement impliqué dans le contrôle de l’homéostasie du cholestérol dans le système nerveux central. Nos travaux montrent que ce récepteur est particulièrement important dans la préservation de l’intégrité des neurones et donc dans le maintien des fonctions cognitives au cours du vieillissement. Ce récepteur pourrait donc devenir une nouvelle cible thérapeutique afin de diminuer le risque de développement de la maladie d’Alzheimer.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2010

80 000€

Dr. Marie-Claude Potier

CNRS, Ecole Supérieur de Physique et Chimie de Paris – Paris

Etude de l’aneuploïdie (nombre anormal de chromosome dans une cellule) dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Résumé du Projet de Recherche :
Dans le cerveau adulte, les neurones ne se divisent pas. Par conséquent, ils doivent continuellement tenir leur cycle cellulaire en échec pour éviter la ré-entrée dans un processus de mitose. Il a été montré à maintes reprises que le système qui contrôle le cycle cellulaire des neurones est compromis dans la maladie d’Alzheimer (MA). La rentrée des neurones dans le cycle cellulaire constitue la base de « l’hypothèse de la mitose » dans la pathogenèse de la MA. Ce phénomène de ré-activation de la division cellulaire pourrait expliquer la co-apparition de dépôts amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, fournissant ainsi le «chaînon manquant» de la pathogenèse de la MA, à savoir la relation entre la protéine tau et la pathologie Aβ.

Nous voulons tester l’hypothèse que des formes spécifiques d’aneuploïdie – qui augmente le nombre de copies de gènes codant les protéines précurseur de l’amyloïde (APP) dans une proportion importante de neurones – sont régulièrement présents dans les cerveaux des patients atteints de la MA et pourraient expliquer la surexpression du peptide Aβ. Afin de tester cette hypothèse, nous aurons recours à une technologie à haut débit (hybridation génomique comparative-CGH-array), couramment utilisé en oncologie. Nous allons examiner systématiquement les possibles amplifications et délétions du nombre de copies des segments des chromosomes, dans l’espoir de détecter une amplification de la région chromosomique de l’APP dans un nombre significatif de cas.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Nous avons pu obtenir de l’ADN génomique de prélèvements de cerveaux humains (substance blanche et grise de différentes régions du cortex de patients atteints de maladie d’Alzheimer provenant de la banque de cerveau de l’hôpital de la Salpêtrière à Paris). Ces échantillons sont en cours d’analyse après hybridation sur des puces à ADN de très haute résolution permettant de détecter des variations de nombre de copies.

Résumé du Rapport final :
Les échantillons ont été analysés après hybridation sur des puces à ADN de très haute résolution permettant de détecter des variations de nombre de copies géniques. Nous avons ainsi pu mettre en évidence des réarrangements dans les cerveaux de patients atteints de maladie d’Alzheimer. Au moins deux régions spécifiques ont été identifiées. Les analyses bioinformatiques complexes sont toujours en cours.

Sachant que le nombre de neurones faisant leur ré-entrée dans le cycle cellulaire est de l’ordre de 20% au plus, nous essayons en parallèle d’enrichir spécifiquement cette population en marquant ces cellules sur des coupes avec des anticorps spécifiques puis en microdisséquant ces neurones marqués à l’aide d’un micro dissecteur laser. L’ADN génomique extrait de cette population de cellules est amplifié puis analysé sur des puces à ADN afin de détecter les remaniements dans leur génome. L’analyse de ces données devrait apporter des résultats plus spécifiques concernant une population restreinte de neurones dans le cerveau de patients atteints de maladie d’Alzheimer.

1er Novembre 2008 – 31 Octobre 2009

32 500€