Au fil des années, vous pouvez consulter les descriptions et les résultats de chaque projet de recherche financé par la Fondation Vaincre Alzheimer.

Dr. Frédéric Checler

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – Valbonne

Rôle de la protéase aminopeptidase A dans la dégradation de la protéine Aβ

Résumé du Projet de Recherche :
Le peptide bêta-amyloïde (Aβ) est le composant majeur des plaques séniles qui s’accumulent dans les cerveaux des personnes affectées par la maladie d’Alzheimer. Ce peptide subit des attaques protéolytiques par diverses enzymes. Notre projet vise à identifier les enzymes responsables de cette dégradation de l’Aβ.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Nous avons identifié l’aminopeptidase A comme l’enzyme contribuant majoritairement à la protéolyse du peptide Aβ. Cette coupure conduit à des fragments toxiques. Nous avons testé certains inhibiteurs de l’aminopeptidase A pour éviter de générer ces fragments toxiques, mais nous n’avons pas observé d’effets. Il est à noter que l’Aβ est produit à l’intérieur des cellules où l’accessibilité des inhibiteurs de l’aminopeptidase A est difficile. Notre projet va maintenant se concentrer sur l’examen 1) d’autres inhibiteurs de l’aminopeptidase A et 2) la délimitation des compartiments cellulaires que ces inhibiteurs peuvent atteindre.

Résumé du Rapport final :
Nous avons testé d’autres inhibiteurs de l’enzyme aminopeptidase A et nous avons observé une augmentation du peptide Aβ entier. Ces inhibiteurs ont donc bien empêché la coupure de l’enzyme. Nous avons utilisé des cellules qui surexpriment ou suppriment l’enzyme aminopeptidase A et nous avons pu observer la capacité de l’enzyme à cliver l’Aβ. Dans l’ensemble, nos données établissent que l’aminopeptidase A contribue à la coupure de l’Aβ et suggèrent que ce clivage abroge probablement une fonction protectrice de l’Aβ physiologique. Les inhibiteurs de l’aminopeptidase A peuvent donc être considérés comme de possibles outils thérapeutiques en vue du ralentissement ou du blocage de la production des formes tronquées toxiques de l’Aβ.

1er Novembre 2005 – 31 Octobre 2007

80 000€

Dr. André Delacourte

INSERM, Université de Lille – Lille

Etude des protéases générant les espèces tronquées de la protéine Aβ

Résumé du Projet de Recherche :
Plus de 99% des patients atteints de maladie d’Alzheimer présentent la forme « sporadique » de la maladie. Cette forme n’a pas d’origine génétique établie, et les mécanismes moléculaires responsables de son développement restent obscurs. Nous savons que les protéines tau anormalement modifiées sont les composantes des dégénérescences neurofibrillaires, et la protéine Aβ est la composante principale des dépôts amyloïdes.

Notre laboratoire a concentré ses recherches sur cette forme sporadique de la maladie d’Alzheimer, plus particulièrement sur les évènements précoces de la pathologie.

Nous avons démontré que chez des personnes saines qui ont des lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (avant l’apparition des symptômes), on observe certaines modifications spécifiques de la protéine Aβ. Ces modifications consistent en la coupure d’une extrémité de l’Aβ.

Suite à nos observations, nous avons émis l’hypothèse que ces Aβ tronqués liés à la pathologie devraient avoir leur importance dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse a été corroborée par le fait que les études antérieures ont observé ces Aβ tronqués dans les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer, suggérant un rôle plus toxique, responsable de l’agressivité de cette forme de maladie.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Nous avons montré que les premiers dépôts dans le cerveau humain sont dus au dépôt d’espèces d’Aβ tronqués. Nous avons donc établi l’implication précoce des Aβ tronqués dans le dépôt d’amyloïde et leur relation spécifique à la maladie d’Alzheimer. Le clivage de l’Aβ sur un seul site du peptide pourrait transformer la conformation du peptide et ainsi faciliter son agrégation, et ensuite former les plaques amyloïdes.

Cependant, le mécanisme menant à ces espèces pathologiques d’Aβ est inconnu. Le but de notre projet est d’identifier les protéases impliquées dans leur production. Nous avons développé au laboratoire des modèles cellulaires et une stratégie pour trouver les enzymes responsables de cette coupure.

Il a récemment été montré que l’expression de certaines protéases appartenant à des familles connues pour être impliquées dans la production d’Aβ a été modifiée de façon significative dans le cerveau des malades. Deux de ces enzymes ont été retenues.

Résumé du Rapport final :
Au cours de la deuxième année du financement de ce projet par LECMA, nous avons analysé l’impact de l’expression de ces protéases qui génèrent les espèces d’Aβ tronquées. Notre stratégie devrait rapidement nous permettre d’identifier les enzymes candidats impliqués dans la coupure de l’Aβ. Notre projet propose de nouvelles perspectives dans la compréhension des événements les plus précoces de la maladie d’Alzheimer, ainsi que des approches thérapeutiques utilisant ces enzymes comme cibles potentielles.

1er Novembre 2005 – 31 Octobre 2007

80 000€

Prof. Dr. Jaques Hugon

Faculté de médecine et de pharmacie – Poitiers

Etude du rôle des mécanismes faisant intervenir p53, PKR et mTOR dans la neurotoxicité de la protéine Aβ

Résumé du Projet de Recherche :
Dans la maladie d’Alzheimer, les études ont montré une inhibition de la synthèse des protéines, avec des changements de régulation de 2 marqueurs moléculaires (PKR et mTOR) dans divers modèles expérimentaux. Notre objectif est de savoir comment PKR et mTOR sont liées entre elles et si ces deux molécules sont impliquées dans la mort neuronale.

Résumé du Rapport intermédiaire :
Notre premier but était de déterminer le rôle de trois facteurs moléculaires (p53, Redd1 et TSC2) dans la toxicité de l’Aβ et dans l’inhibition de la synthèse protéique.
Dans des cellules mises en contact avec l’Aβ, nous avons montré une activation de la PKR dans les noyaux qui contrôle l’activation des trois facteurs moléculaires.
Nous avons écrit un protocole clinique nommé LECMA, qui a été accepté en Août 2006 par le comité d’éthique local.

Résumé du Rapport final :
Nos résultats ont montré une activation significative de p53 et de Redd1 dans les lymphocytes de patients atteints de maladie d’Alzheimer par rapport aux personnes non démentes. Seule l’activation de p53 est corrélée aux tests cognitifs. En conclusion, ce projet financé par LECMA répond à notre question: le marqueur moléculaire PKR peut contrôler un programme de mort neuronale via Redd1 et pourrait représenter une cible essentielle dans une stratégie thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer.

1er Novembre 2005 – 31 Octobre 2007

80 000€