Gérard Fondation Vaincre Alzheimer - Diagnostic

La durée de la maladie d’Alzheimer varie beaucoup d’une personne à une autre, pouvant aller de 5 à 20 ans.

La maladie d’Alzheimer débute par des troubles de la mémoire : la personne malade a de plus en plus de mal à se souvenir des faits récents (contrairement aux souvenirs anciens qui sont davantage conservés). Puis se développent d’autres troubles comportementaux au fur et à mesure que la maladie progresse dans le cerveau, comme une aphasie (=difficulté à trouver les mots justes et perte progressive de la parole), une agressivité ou une apathie.

Aux stades avancés de la maladie, les personnes développent une apraxie (=troubles de la réalisation de certains gestes quotidiens) et une agnosie (=perte de la reconnaissance d’objets et de personnes) et deviennent totalement dépendantes. Ce stade sévère se termine par le décès de la personne malade, non pas à cause de la maladie, mais à la suite d’autres complications comme une infection, un arrêt cardiaque ou une dénutrition.

En savoir plus sur les symptômes de la maladie d'Alzheimer

Facteurs protecteurs de la maladie d'Alzheimer

La maladie d’Alzheimer n’est pas une conséquence normale de la mort des neurones au cours du vieillissement. Cette maladie est due à une accumulation de protéines anormales dans le cerveau. Elle est caractérisée par 2 lésions cérébrales d’accumulation de protéines anormales :

– l’accumulation de la protéine bêta-amyloïde (Aβ) à l’extérieur du neurone, qui est le constituant majoritaire de la plaque sénile

– l’accumulation de la protéine tau modifiée chimiquement (anormalement phosphorylée) à l’intérieur du neurone, qui forme la dégénérescence neurofibrillaire (DNF)

Comment se forme la plaque sénile ?

L’Aβ provient d’une protéine appelée l’Amyloid Protein Precursor (APP). L’APP est située à travers la membrane des neurones et elle est sectionnée par certains enzymes. Cette action libère l’Aβ à l’extérieur du neurone. Chez la personne non malade, cette protéine est normalement libérée puis dégradée dans l’organisme. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, il existe un déséquilibre: l’Aβ n’est plus bien régulée et se retrouve en trop grande quantité dans le cerveau. Elle s’agrège alors sous forme de fibrilles et forme des plaques insolubles (appelées plaques séniles).

Comment se forment les dégénérescences neurofibrillaires ?

Le cerveau est constitué de neurones et ils sont connectés entre eux pour former un vaste réseau. Des signaux chimiques passent d’un neurone à un autre pour transférer l’information. La protéine tau est normalement présente dans nos neurones et elle permet de maintenir le « squelette » du neurone. Dans la maladie d’Alzheimer, la protéine tau est modifiée chimiquement, elle devient défectueuse et se détache du « squelette » du neurone qui n’est plus maintenu. La protéine tau détachée s’accumule dans le neurone, s’agrège et forme des filaments. Sans « squelette », les neurones dégénèrent et les connections entre les neurones se perdent. L’accumulation de la protéine tau dans le neurone forme la dégénérescence neurofibrillaire (DNF), et provoque à terme la mort du neurone.

Comment se propagent ces 2 lésions cérébrales dans le cerveau ?

La formation des dégénérescences neurofibrillaires et des plaques séniles ne se produit pas simultanément dans les mêmes régions du cerveau ni avec la même chronologie.

– Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) se développent d’abord dans la région cérébrale appelée l’hippocampe, qui est une zone du cerveau essentielle à la mémoire et à l’apprentissage. Les DNF atteignent ensuite les autres régions du cerveau en suivant un mouvement centrifuge. Ce processus de perte de neurones s’étend à l’ensemble du cerveau et provoque son atrophie, engendrant un dysfonctionnement global. La progression de cette pathologie tau est corrélée aux symptômes cliniques de la maladie d’Alzheimer qui débute par les troubles de la mémoire (stade léger avec atteinte de l’hippocampe) suivi des troubles du langage, des troubles de reconnaissance et l’incapacité à exécuter des gestes (stades modéré à sévère). Récemment, des études ont montré que la protéine tau se propagerait d’une cellule à une autre, à travers leur membrane. Cela expliquerait la progression des DNF qui suit les connexions neuronales anatomiques du cerveau.

– Les plaques séniles se développent de manière différente : les premiers dépôts sont observés dans une partie du cortex, l’isocortex, puis secondairement dans l’hippocampe suivi par l’atteinte d’autres régions cérébrales précises. La progression de cette pathologie s’étend à l’ensemble du cerveau en suivant un mouvement centripète et ne correspond pas aux symptômes cliniques de la maladie. Il est encore difficile de savoir quelle lésion (DNF ou plaque sénile) se développe en premier dans le cerveau. Ce que l’on sait, c’est que les critères actuels réclament la présence des deux lésions pour porter le diagnostic de la maladie d’Alzheimer.

Dans la maladie d’Alzheimer, il existe également d’autres lésions « par manque » (en opposition aux lésions « par excès » des protéines Aβ et tau qui s’accumulent) : une atrophie du cerveau, une perte des neurones, une perte des synapses (ce sont les jonctions entre les neurones par lesquelles passe le message chimique), une neuroinflammation et une baisse des facteurs de croissance.

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Cholestérol et maladie d'Alzheimer

Il existe deux formes de la maladie d’Alzheimer :

–  La forme sporadique de la maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante (plus de 95% des cas) et elle touche principalement les personnes âgées de plus de 65 ans.

– La forme familiale de la maladie d’Alzheimer est une forme d’origine génétique d’apparition plus précoce (avant l’âge de 60 ans). Ces formes particulièrement sévères (appelées formes autosomiques dominantes) restent rares et représentent moins de 5% des cas. Elles sont dues à des mutations identifiées sur le gène de l’APP (qui code la protéine dont est issu l’Aβ) et sur les gènes PS1 et PS2 (qui codent les enzymes nécessaires à la production de l’Aβ).

Apathie et maladie d'Alzheimer

Il existe des facteurs de risques environnementaux et également des facteurs de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer :

Les facteurs de risque environnementaux :

– L’âge est le principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer. Il a été constaté que la prévalence de la maladie d’Alzheimer augmentait considérablement avec l’âge.

– Le sexe : plusieurs études ont montré une plus grande fréquence de développer la maladie d‘Alzheimer chez les femmes. Ce résultat pourrait s’expliquer par le fait que les femmes atteintes de la maladie auraient une vie plus longue que les hommes malades. De plus, selon l’étude PAQUID, l’incidence de la maladie d’Alzheimer n’est plus élevée chez les femmes qu’à partir de 80 ans, ce qui n’est pas le cas chez les femmes plus jeunes.

– Le niveau d’éducation : il est souvent associé à un risque plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer, mais il n’est pas toujours retrouvé dans la littérature. Pour l’instant, il n’existe pas d’analyses sur une vie entière qui pourraient permettre de comprendre le rôle du statut socioprofessionnel dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Il semblerait que les personnes ayant un haut niveau d’étude ont une plus grande capacité de réserve cérébrale qui leur permettrait d’exprimer leur maladie de manière différente. Ainsi, les études de cohortes de patients malades ont montré que les personnes ayant un haut niveau d’éducation étaient plus performantes à certains tests neuropsychologiques que les personnes avec un bas niveau d’étude, du fait de leur capacité à trouver des stratégies pour « compenser » la perte de certaines fonctions. Les personnes avec un bas niveau d’étude seraient plus facilement repérées et diagnostiqués à partir des mêmes tests cognitifs.

– Le tabac : quelques études ont relaté un rôle protecteur du tabac mais elles n’ont pas été confirmées par la suite. En revanche, une étude portant sur un grand nombre de personnes non démentes a montré que la prise de tabac cumulée (mesurée par le nombre de paquets-années) accélère le déclin cognitif.

– D’autres facteurs de risque vasculaires et médicaux jouent également un rôle dans le déclin des fonctions cognitives et/ou le risque de développer la maladie d’Alzheimer : l’hypertension artérielle, le diabète, la dyslipidémie et l’obésité.

Les facteurs de risque génétiques :

– L’allèle Apoε4 est considéré comme le facteur de risque génétique le plus important de la forme sporadique de la maladie d’Alzheimer. Le gène de l’ApoE (qui est le principal transporteur du cholestérol et d’autres lipides dans le cerveau) se trouve sur le chromosome 19 et il existe 3 allèles trouvés dans la population: Apoε2, Apoε3 et Apoε4. Si l’allèle Apoε4 est un facteur de risque dans le développement de la maladie d’Alzheimer, l’allèle Apoε2 a plutôt un effet protecteur. Etre porteur d’un allèle Apoε4 augmente le risque de développer une maladie d’Alzheimer par 3, et par 15 si la personne est porteuse des 2 allèles Apoε4/Apoε4. Malgré tout, l’Apoε4 reste un facteur de risque génétique et il n’est pas suffisant pour promouvoir à lui seul la maladie. D’après les recommandations de la Haute Autorité de Santé (mars 2008), le génotypage de l’apolipoprotéine E n’est recommandé ni comme test de dépistage de la maladie d’Alzheimer, ni comme test diagnostique complémentaire de la maladie d’Alzheimer.

– Depuis 2008, de grandes études d’analyse du génome entier ont été réalisées sur un large nombre de personnes malades et non malades (études GWAS pour Genome Wide Association Studies). Ces travaux ont permis de mettre en évidence plusieurs gènes de prédisposition aux formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer: les gènes CLU, CR1, PICALM et BIN1. Le chercheur français Jean-Charles Lambert de Lille, financé 2 fois par Vaincre Alzheimer, a fortement participé à ces études. Les gènes CLU et CR1 sont impliqués dans la prise en charge de la protéine Aβ. Le gène PICALM est impliqué dans les mécanismes d’endocytose (=transport des molécules vers l’intérieur de la cellule). Le gène BIN1 est le facteur de risque génétique le plus important après l’ApoE, et il semble pouvoir moduler la pathologie tau. Tous ces nouveaux facteurs de risque génétiques vont permettre de mieux comprendre les causes, encore inconnues, des formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer.