PROJETS RETENUS EN 2015

CNRS Paris / CEA

Etudier le rôle de la neuro-inflammation dans la pathologie tau de la maladie d’Alzheimer (SUBVENTION STANDARD)

Des études de génétiques récentes ont réactivé l’hypothèse selon laquelle l’inflammation générée par le système immunitaire joue un rôle majeur dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Il a en effet été montré qu’un variant particulier du gène TREM2 prédispose à la maladie. Ce gène est exprimé par la microglie, les cellules qui sont chargées de la surveillance immunitaire du cerveau, mais il est également exprimé par les cellules du système immunitaire périphérique comme les monocytes et les macrophages.

L’objectif de notre projet est de déterminer si l’inflammation observée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer est due à la microglie, aux monocytes circulants, ou aux deux. C’est également de comprendre le rôle joué par TREM2 dans ce phénomène d’inflammation et d’étudier si moduler l’inflammation permet de lutter contre la maladie.

Notre projet de recherche a ainsi pour but de comprendre le rôle du système immunitaire dans la progression de la maladie d’Alzheimer, et d’étudier les possibilités de traitement par action sur les cellules du système immunitaire.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2017 (2 ans)

99 159 €

Université Paris Descartes INSERM – Paris

Etudier le dysfonctionnement des mécanismes moléculaires PDK1/TACE responsable de l’accumulation toxique de l’Aβ dans la maladie d’Alzheimer (SUBVENTION STANDARD)

Il a été observé qu’un enzyme, appelée PDK1, est suractivé dans les neurones malades. Il empêche un autre enzyme, TACE, d’exercer son rôle de protection des neurones, et ainsi de prévenir la production de Aβ, molécule toxique lorsqu’elle s’accumule en trop grande quantité dans le cerveau. Bloquer PDK1 rétablit l’effet protecteur de TACE et limite les troubles cognitifs.

Malheureusement, les inhibiteurs pharmacologiques de PDK1 actuellement disponibles sont toxiques. Ce qui exclut leur utilisation comme médicament chez l’homme.

Notre objectif est donc de comprendre comment PDK1 est dérégulée dans les neurones malades afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la maladie d’Alzheimer. Cette étude devrait permettre d’identifier de nouveaux acteurs et d’offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques centrées sur PDK1 pour lutter contre la maladie d’Alzheimer.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2017 (2 ans)

100 000 €

IGF, CNRS Université Montpellier – Montpellier

Concevoir des molécules multi-cibles pour traiter les symptômes et contrer la progression de la maladie d’Alzheimer (ALLOCATION DOCTORALE)

Ces dernières années de nombreux candidats-médicaments contre la maladie d’Alzheimer ont échoué dans les dernières phases des essais cliniques. La maladie étant complexe et multifactorielle, une des causes de ces échecs pourrait résider dans l’extrême spécificité des médicaments testés qui ne touchaient qu’une seule composante de la pathologie. Ainsi, il semblerait que viser une seule des causes de la maladie n’est pas suffisant.

En collaboration avec le groupe de chimistes dirigé par Patrick Dallemagne à Caen, nous cherchons à obtenir des molécules qui agiraient sur plusieurs composantes de la maladie d’Alzheimer. Nous pensons qu’une intervention multi-cibles serait plus efficace dans le cadre de la maladie d’Alzheimer (pensez au Sida et à l’efficacité de la tri-thérapie!). Nous voulons donc associer dans une seule molécule des effets qui protègeraient la mémoire et des effets qui ralentiraient la progression de la maladie d’Alzheimer.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2018 (3 ans)

100 000 €

MIRCen, CNRS/CEA – Fontenay-aux-Roses

Bloquer les astrocytes réactifs pour améliorer le fonctionnement des neurones dans la maladie d’Alzheimer (SUBVENTION STANDARD)

Dans le cerveau, les astrocytes favorisent le bon fonctionnement des neurones. Au cours de la maladie d’Alzheimer, ils deviennent réactifs. Cela signifie que les astrocytes changent de morphologie. Toutefois, il est encore débattu de savoir si les conséquences fonctionnelles de cette réactivité sont bénéfiques ou non pour les neurones. Nous avons développé une méthode pour bloquer la réactivité astrocytaire pour en évaluer les effets sur plusieurs symptômes de la maladie d’Alzheimer. Nous pourrons ainsi évaluer le rôle de la réactivité astrocytaire dans le cerveau malade.

Cette étude multidisciplinaire permettra de définir le potentiel thérapeutique du ciblage des astrocytes pour la maladie d’Alzheimer. Ce projet pourrait offrir des nouvelles pistes thérapeutiques, alternatives ou complémentaires à celles développées actuellement et qui ciblent majoritairement les neurones.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2017 (2 ans)

92 000 €

Université Paul Sabotier CNRS – Toulouse

Etudier l’effet de la stimulation lumineuse sur l’activation des interneurones dans la maladie d’Alzheimer (ALLOCATION DOCTORALE)

Les interneurones sont des petits neurones qui sont particulièrement importants pour la mémoire. Ils viennent coordonner l’activité de plusieurs millions d’autres neurones. Dans la maladie d’Alzheimer, ces interneurones fonctionnent mal. Cela entraine un activité cérébrale dissonante et perturbe la mémoire. Notre projet vise à utiliser la stimulation lumineuse afin de réactiver ces interneurones et de restaurer les souvenirs.

C’est la première fois qu’une équipe de recherche se penche sur les interneurones comme cible potentielle dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2018 (3 ans)

100 000€

Université Paris Est Créteil CNRS – Créteil

Etudier le rôle d’une nouvelle cible thérapeutique HS3ST2 pour moduler la pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer (ALLOCATION DOCTORALE)

Nous avons montré que l’enzyme HS3ST2 est déterminant dans le développement de la pathologie tau caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Nous cherchons désormais à étudier son rôle protecteur pour les neurones et prévenir ainsi le développement de la pathologie tau.

Ces recherches pourraient permettre d’identifier l’enzyme HS3ST2 comme nouvelle cible thérapeutique.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2018 (3 ans)

92 010 €

Institut des Neurosciences Paris-Saclay CNRS – Gif-sur-Yvette

Identifier des marqueurs moléculaires pour différencier et diagnostiquer les différentes tauopathies (ALLOCATION DOCTORALE)

Nous savons que l’agrégation de la protéine Tau est toxique pour les neurones. En effet, l’accumulation de cette protéine entraine leur dégénérescence. Cela induit l’apparition de maladies dites tauopathies, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Pick, la dégénérescence fronto-temporale … Dans chaque tauopathie, la protéine tau s’accumule pour former des agrégats toxiques. Toutefois, ces agrégats comportent des spécificités selon qu’il s’agisse de la maladie d’Alzheimer, la maladie de Pick etc…

Notre projet vise donc à différencier les multiples tauopathies existantes en identifiant les agrégats de la protéine tau spécifiques à chacune. Notre objectif est de distinguer et ainsi diagnostiquer précocement ces différentes tauopathies. Les résultats obtenus ouvriront la voie au développement d’outils diagnostiques précoces et spécifiques de ces maladies.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2018 (3 ans)

100 000 €

Institut des Maladies Neurodégénératives – Bordeaux

Restaurer les mécanismes responsables de l’élimination des protéines toxiques dans la maladie d’Alzheimer (SUBVENTION PILOTE)

Dans la maladie d’Alzheimer, il y a une accumulation de protéines toxiques. Cela semble être dû à un dysfonctionnement de la dégradation des protéines appelé autophagie. Ce dysfonctionnement contribue à la mort neuronale. Dans ce projet, nous étudierons des mécanismes précis (appelés « voies de signalisation ciliaires ») qui permettent la restauration de la dégradation de la protéine toxique Aβ dans les neurones. Nos résultats permettront d’identifier ces « voies de signalisation ciliaires » comme de nouvelles cibles thérapeutiques pour activer la dégradation des protéines toxiques dans la maladie d’Alzheimer.

1er janvier 2016 au 31 décembre 2017 (2 ans)

40 000 €